Инвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток




Скачать 307.58 Kb.
НазваниеИнвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
страница1/3
Дата20.09.2012
Размер307.58 Kb.
ТипАвтореферат
  1   2   3



На правах рукописи


ПОПОВА

Марина Олеговна


Инвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток


14.01.21 – гематология и переливание крови

03.02.12 – микология


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Санкт-Петербург

2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».


Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Людмила Степановна Зубаровская

доктор медицинских наук, профессор

Николай Николаевич Климко


Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Александр Николаевич Богданов

доктор медицинских наук, профессор

Алексей Сергеевич Колбин


Ведущее учреждение: ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ

Защита диссертации состоится « 20 » июня 2011 года в ___ часов, на заседании Диссертационного Совета Д. 208.090.01 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» (197022 г. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого 6/8)


С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова».

Автореферат разослан «___» _________ 2011 года.


Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Т. В. Антонова

Актуальность темы. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является эффективным методом лечения гематологических и онкологических заболеваний. Количество ТГСК увеличивается, ежегодно в мире проводят до 19 000 аутологичных ТГСК и 12 500 аллогенных ТГСК (Gratwohl A. et al., 2010). Инфекции – одна из наиболее актуальных проблем применения ТГСК, среди которых значительную долю занимают инвазивные микозы. В настоящее время инвазивные микозы рассматривают не только как одну из основных причин летальных исходов у пациентов после ТГСК, но и состояние, отягощающее течение других осложнений (Афанасьев Б.В., 2008, Mikulska M. et al., 2009). Развитие инвазивного микоза приводит к увеличению срока пребывания в стационаре и сопровождается значительным увеличением стоимости ТГСК (Багге Д.А., 2008).

По данным отечественных и зарубежных авторов, частота инвазивных микозов у пациентов после алло-ТГСК составляет 7-33%, после ауто-ТГСК – 0,5-7,5% (Зубаровская Н.И., 2010, Jantunen E. et al, 2004). В отечественной литературе сведения о частоте ИМ у взрослых пациентов после алло-ТГСК единичны, а при ауто-ТГСК – отсутствуют. Спектр возбудителей инвазивных микозов постоянно расширяется, многие из них устойчивы к традиционным антимикотикам. Все более актуальными патогенами становятся полирезистентные штаммы зигомицетов и дрожжевых грибов (Pagano L. et al., 2007). Возбудители инвазивных микозов и их чувствительность к антимикотикам у реципиентов ТГСК, изучены недостаточно. В последнее время инвазивный аспергиллез диагностируют уже после восстановления клеточного состава крови, в период возникновения других осложнений после алло-ТГСК: реакция «трансплантат против хозяина», реактивация цитомегаловирусной инфекции (Климко Н.Н., 2008, Fukuda T. et al, 2003). Сроки возникновения других видов инвазивных микозов, при разных вариантах ТГСК описаны недостаточно и подробной характеристики органов поражения в литературе не представлено. Известно, что развитие инвазивного микоза у пациентов после ТГСК связано с применением цитостатических препаратов при кондиционировании, нейтропенией длительностью более 14 дней, реакцией «трансплантат против хозяина» и применением глюкокортикостероидов более 10 дней (Клясова Г.А., 2009, Parody R. et al., 2009). У реципиентов алло-ТГСК не оценена роль препаратов базовой иммуносупрессивной терапии в возникновении инвазивных микозов. Продолжают обсуждать факторы риска развития инвазивных микозов, роль многих из них до конца не определена. Лечение инвазивных микозов длительный и дорогостоящий процесс. Общая летальность составляет 40-90%, атрибутивная летальность – 28-72%. Эффективность антифунгальной профилактики и терапии в отечественной литературе не описана.

Цель исследования. Оптимизировать профилактику и лечение инвазивных микозов у взрослых реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток на основании изучения клинико-эпидемиологических характеристик.


Задачи исследования

  1. Определить частоту инвазивных микозов у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток.

  2. Изучить этиологию инвазивных микозов у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток.

  3. Определить сроки возникновения инвазивных микозов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

  4. Выявить факторы риска развития инвазивных микозов при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

  5. Изучить особенности клинических проявлении инвазивных микозов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

  6. Оценить эффективность лечения инвазивных микозов у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток.

Научная новизна исследования. Определена частота развития инвазивных микозов у реципиентов трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток. Получены новые данные об изменении этиологии инвазивных микозов у пациентов перенесших ТГСК, а именно в течение последних трех лет отмечается появление криптококкоза и зигомикоза, а так же инвазивного кандидоза, обусловленного резистентными к флуконазолу Candida glabrata, C. krusei и C.tropicalis.

Впервые установлено значение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и использования циклоспорина А в качестве базовой иммуносупрессивной терапии, как факторов риска развития инвазивных микозов у пациентов после ТГСК.

Получены новые данные о том, что использование костного мозга в качестве источника трансплантата, применение миелоаблативного кондиционирования и выбор такролимуса в качестве базовой иммуносупрессивной терапии снижает вероятность развития инвазивного микоза у реципиентов трансплантатов аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Научно-практическая ценность работы. Определены факторы риска и созданы прогностические модели развития инвазивных микозов при различных видах ТГСК, что позволяет осуществлять дифференцированный подход к планированию противогрибковой профилактики и терапии на разных этапах посттрансплантационного наблюдения. Установлено, что применение новых методов диагностики и лечения позволяет достоверно увеличить общую выживаемость при развитии инвазивного аспергиллеза после ТГСК.

Основные положения, выносимые на защиту

    1. Частота развития инвазивых микозов у пациентов перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток достоверно выше и спектр возбудителей шире, чем у пациентов перенесших аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

    2. Основными факторами риска возникновения инвазивных микозов у пациентов после разных видов ТГСК являются: инвазивный микоз в анамнезе, длительность лимфопении более 30 дней и тяжелая бактериальная инфекция/сепсис.

    3. На основании установленной частоты возникновения различных видов инвазивных микозов и общей выживаемости у этих пациентов после ТГСК определено, что лекарственная профилактика эффективна в отношении микозов, обусловленных дрожжевыми возбудителями, а лечение при инвазивном аспергиллезе.

    4. Применение новых методов диагностики и лечения позволяет достоверно увеличить общую выживаемость при развитии инвазивного аспергиллеза у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Внедрение результатов работы. Основные положения диссертации внедрены в работу профильных отделений ГУЗ «Ленинградская областная клиническая больница», ГУЗ «Городская клиническая больница №31», ФГУ «РосНИИГТ» ФМБА России.

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК.

Апробация работы. Материалы представлены на ежегодном симпозиуме Европейской рабочей группы по трансплантации костного мозга (Гётеборг, 2009; Вена, 2010; Париж, 2011), Всероссийской научно-практической конференции (ХIII Кашкинские чтения) (СПб, 2010), IV симпозиуме «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток», посвященный памяти Р. Горбачевой (СПб, 2010), конференции Европейской ассоциации клинических микробиологов и инфекционистов (Милан, 2011).

Структура и объем диссертации. Материалы диссертации изложены на 160 страницах, содержат 23 таблицы и 15 рисунков. Указатель литературы включает 20 источников отечественной и 170 зарубежной литературы. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 4 глав, посвященных результатам собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.


МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Характеристика больных. В исследование включены 356 взрослых пациентов, перенесших ТГСК в период с 2000 по 2009 гг. Основную группу исследования составили 237 пациентов после аллогенной ТГСК (алло-ТГСК) от родственных и неродственных доноров, полностью или частично совместимых по антигенам системы HLA. Группа сравнения состояла из 119 пациентов после аутологичной ТГСК (ауто-ТГСК). Характеристика групп пациентов представлена в табл. 1. Отбор пациентов для проведения ТГСК, выбор режима кондиционирования, профилактики реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и инфекционных осложнений осуществляли в соответствии с рекомендациями Европейской рабочей группы по трансплантации костного мозга (EBMT). Для профилактики РТПХ использовали комбинации иммуносупрессивных препаратов на основе циклоспорина А или такролимуса. При проведении ТГСК от неродственного донора и родственного частично HLA-совместимого в режим подготовки включали антилимфоцитарный глобулин (АТГ) или алемтузумаб. В качестве источника гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) использовали костный мозг (КМ) и периферические стволовые клетки крови (ПСКК), которые получали при соблюдении международных стандартов по заготовке.

Для диагностики сепсиса использовали критерии Европейского общества интенсивной терапии (ESICM, 2001), Интернациональной организации Сепсис–Форум (ISF, 2003). Вирусную инфекцию диагностировали на основании результатов качественной или количественной полимеразной цепной реакции. Нейтропенией 4 степени считали количество нейтрофилов в крови менее 0,5×109/л, лимфопенией — количество лимфоцитов менее 1,0×109/л.

Таблица 1

Характеристика больных


Переменные

Алло-ТГСК

(n = 237)

Ауто-ТГСК

(n = 119)

Характеристики реципиентов

Возраст, года (медиана)

27 (18-66)

33 (18-67)

Пол муж/жен

150/87

47/72

Длительность болезни, мес (медиана)

20 (3-114)

18 (5-240)

Диагноз







Острый лейкоз

63,7% (151)

7,6% (9)

Острый миелобластный лейкоз

30% (71)

5% (6)

Острый лимфобластный лейкоз

33,7% (80)

2,6% (3)

Хронический миелолейкоз

12,3% (29)

-

Лимфома (ЛХ и НХЛ)

10,5% (25)

52,1% (62)

Множественная миелома

-

28,6% (34)

Миелодиспластический синдром

6,8% (16)

-

Апластическая анемия

5% (12)

-

Другие

1,7% (4)

11,7% (14)

Стадия на момент ТГСК

Ремиссия


52,3% (124)


73,1% (87)

Рецидив

47,7% (113)

26,9% (32)

Инвазивные микозы до ТГСК

11% (26)

3,4% (4)

Трансплантационные характеристики

Источник ГСК

КМ


48,5% (115)


26.9% (32)

ПСКК

48,5% (115)

66,4% (79)

Комбинация КМ и ПСКК

3% (7)

6,7% (8)

Тип донора, HLA-совместимость

Неродственный, совместимый


44,7% (106)


-

Неродственный, частично совместимый

9,3% (22)

-

Родственный, совместимый

39,2% (93)

-

Родственный, частично совместимый

6,8% (16)

-

Режим кондиционирования

Миелоаблативный


52,3% (124)


100% (119)

Немиелоаблативный

47,7% (113)

-

Методы исследования. Для установления диагноза инвазивного микоза (ИМ) и оценки эффективности противогрибковой терапии использовали критерии Европейской организации по изучению и лечению рака и Национального института здоровья США (EORTC/MSG, 2008). Методы диагностики: компьютерная томография (КТ) органов грудной полости, придаточных пазух носа (ППН), магнитно-резонансная томография головного мозга, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшинного пространства, спинномозговая пункция, пункция ППН, бронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважом (БАЛ), биопсия очагов поражения. Микологическое обследование включало: определение уровня галактоманнана методом иммуноферментного анализа, микроскопия и посев биосубстратов; гистологическое исследование биоптатов очагов поражения. Идентификацию культур Aspergillus spp., Candida spp., зигомицетов проводили по морфофизиологическим свойствам в соответствии с определителем грибов (De Hoog G.S. et al., 2009). Чувствительность культур Aspergillus spp., полученных в период с 01.2009 по 07.2010, к азоловым антимикотикам (вориконазол, итраконазол и позаконазол) изучали согласно протоколу международного исследования SCARE-Study (Van der Linden J., 2009). Чувствительность культур Candida spp. выполняли согласно протоколу CLSI M-44А и с помощью коммерческого теста "Fungitest" (BIO–RAD Laboratories, США). Для определения галактоманнана в сыворотке крови, БАЛ и спинномозговой жидкости (СМЖ) использовали метод одностадийного иммуноферментного анализа с помощью диагностической тест-системы PLATELIA® Aspergillus (BIO–RAD Laboratories, США). В сыворотке крови и СМЖ диагностически значимым считали индекс выше 0,5, в БАЛ – выше 1,0. Для определения частоты, этиологии, клинических проявлений использовали случаи вероятного и доказанного ИМ, в соответствии критериям EORTC/MSG (2008), для выявления факторов риска и оценки выживаемости использовали случаи возможного, вероятного и доказанного ИМ. Эффективность лечения оценивали на основании общей 12-недельной выживаемости с момента установления диагноза ИМ. Общую выживаемость (ОВ) после ТГСК оценивали в течение 100 дней, и одного года после алло- и ауто-ТГСК.

Для сравнения различий в центральных тенденциях непрерывных данных использовали тесты параметрических статистик (Т-тест Стьюдента, парный Т-тест, U-тест Манна-Уитни). Номинальные переменные оценивали тестами Хи-квадрат, точного теста Фишера, отношением правдоподобия и направленным тестом риска (Cochran's and Mantel-Haenszel). Статистически достоверными считали различия при значимостях p<0,05. Анализ выживаемости проводили по методу Каплан-Майер. Многофакторный анализ выполняли с помощью метода пошаговой логистической регрессии. Проверку валидности моделей выполняли с помощью теста pseudo R-Square (тест Cox & Snell и Nagelkerke), адекватность модели проверяли путем повторного построения модели на случайной выборке и использования оставшейся части данных для контроля. Качество построенных моделей оценивали по параметрам мощности и специфичности теста, а так же применением ROC-кривых.
  1   2   3

Похожие:

Инвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток iconИнфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами

Инвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток iconПервый опыт интрапортальной трансплантации аутологичных стволовых клеток у детей
Ключевые слова: воротная вена, аутологичные стромальные стволовые клетки, трансплантация, дети
Инвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток iconМетодические рекомендации для контролируемой
Стволовые и полустволовые клетки, их свойства и роль. Понятие о колониеобразующих единицах (кое) клеток крови. Бластные, дифференцирующиеся...
Инвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток iconОптимизация выбора методов зубочелюстного протезирования взрослых пациентов в отдаленные сроки после хирургического лечения при врожденной расщелине верхней губы, альвеолярного отростка и неба
Работа выполнена в гоу впо «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»
Инвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток iconЮбилейная международная конференция
Биология развития: морфогенез репродуктивных структур и роль соматических, стволовых клеток в онтогенезе и эволюции
Инвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток iconРегуляция иммунного гомеостаза при трансплантации аутологичных клеток костного мозга кардиохирургическим больным
Работа выполнена в фгу «фнц трансплантологии и искусственных органов им академика В. И. Шумакова» Минздравсоцразвития РФ
Инвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток iconКлиническое наблюдение за результатами трансплантации ксеногенных островковых клеток поджелудочной железы плодов кролика при лечении сахарного диабета у трех животных
Л. А. Сережина 1, Н. М. Туржанская1, Л. П. Дьяконов2, И. К абдрахманов2, М. А. Селюгин3, Ю. А. Кузнецов3
Инвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток iconИнформационный бюллетень изданий, поступивших в библиотеку иэм
Ар-16170 Шарлаимова Н. С. Клетки целомического эпителия морской звезды Asterias rubens L., обладающие свойствами стволовых клеток:...
Инвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток iconНаучный совет по клеточной биологии и иммунологии совет по молекулярной и клеточной биологии
Сигнальные пути, регулирующие нормальное и патологическое развитие плюрипотентных стволовых клеток
Инвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток iconПрограмма вступительного экзамена для поступающих в магистратуру по специальности 6М070100-Биотехнология
Культура клеток растений. Принципы и методы культивирования растений. Биология культивированных клеток. Питательные среды. Условия...
Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib.znate.ru 2014
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница