Первичные экстранодальные в-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение




НазваниеПервичные экстранодальные в-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение
страница1/9
Дата16.09.2012
Размер0.92 Mb.
ТипАвтореферат
  1   2   3   4   5   6   7   8   9


На правах рукописи


ЗВОНКОВ

Евгений Евгеньевич


ПЕРВИЧНЫЕ ЭКСТРАНОДАЛЬНЫЕ

В-КЛЕТОЧНЫЕ ЛИМФАТИЧЕСКИЕ ОПУХОЛИ:

КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ


14.00.29 – гематология и переливание крови


А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Москва – 2009


Работа выполнена в Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Гематологический научный центр РАМН


Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор,

академик РАМН и РАН Воробьев Андрей Иванович


Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор, член-корр. РАМН Поддубная Ирина Владимировна


доктор медицинских наук,

профессор Масчан Алексей Александрович


доктор медицинских наук,

профессор Ковалева Лидия Григорьевна


Ведущая организация:

Учреждение Российской Академии Медицинских Наук Онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН


Защита состоится «____»_______________ 2009 года в ____ часов

на заседании диссертационного совета Д 001.042.01 при Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Гематологический научный центр РАМН

(125167, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4)


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской Академии Медицинских Наук Гематологический научный центр РАМН

(125167, Москва, Новый Зыковский проезд, д. 4)


Автореферат разослан «____»__________________ 2009 г.


Ученый секретарь диссертационного совета,

кандидат медицинских наук Зыбунова Е.Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ


Актуальность проблемы


Первичные экстранодальные лимфатические опухоли – это гетерогенная группа злокачественных заболеваний лимфатической природы, первично возникающих вне гемопоэтических органов (лимфатические узлы, селезенка, тимус, костный мозг, миндалины) (Glass A., et al..1997).

Со времен создания Европейской Кильской классификации лимфатических опухолей и Американской «рабочей формулировки» прошло более 30 лет (Lennert K. et al., 1974). За это время произошли существенные перемены в морфогенетической дифференциальной диагностике лимфатических опухолей, которые были отражены в пересмотренной Европейско-Американской и классификациях Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) (1994-2001г.). Такие понятия как «ретикулосаркома», «злокачественная лимфома», «индолентная лимфома» постепенно исчезают. Появляются нозологические формы с очерченной клинической картиной, специфическими морфологическими и иммунологическими признаками, цитогенетическими нарушениями и часто прогнозируемым ответом на терапию. Помимо нозологической характеристики лимфатической опухоли, очень важна ее топическая принадлежность, которая во многом определяет ее биологию. Вместе с тем, первичной локализации лимфатических опухолей уделяется мало внимания, хотя именно топика определяет преимущественный «нозологический спектр» лимфатических опухолей, их поведение, ответ на терапию и прогноз. Упоминания о целесообразности выделения первичной локализации лимфатической опухоли можно встретить в работах В.Н.Шустрова и Х.Х.Владоса еще в 1927 году, в дальнейшем продолженные и в трудах других отечественных авторов (Кассирский И.А., 1955; Воробьев А.И., 1985; Поддубная И.В., 1985).

Если нодальные В-клеточные лимфатические опухоли, первично возникающие в лимфатических узлах, костном мозге, селезенке, тимусе, миндалинах, а также экстранодальные Т-клеточные лимфомы (в основном кожи) уже подробно освещены (Барях Е.А., 2004; Лорие Ю.Ю., 2004; Джумабаева Б.Т., 2004; Сerroni L. et al., 2004; Магомедова А.У., 2008), то В-клеточные лимфомы, возникшие экстранодально, охарактеризованы недостаточно.

Известно, что почти 90% экстранодальных лимфатических опухолей имеют В-клеточную природу. Они составляют до 20% всех лимфатических опухолей человека и могут поражать любые органы и ткани: чаще всего это желудочно-кишечный тракт и центральная нервная система, реже кожа, органы дыхания, мочеполовая система, костно-мышечный аппарат, орбита, эндокринные железы, сердечно-сосудистая система и т.д. (Glass A. et al., 1997). Однако, гетерогенный нозологический состав, редкая частота встречаемости этих опухолей по каждой локализации представляют собой объективную сложность в изучении первичных В-клеточных экстранодальных лимфом. Опыт большинства клиник ограничен единичными наблюдениями, разрозненными во времени и не объединенными эффективными диагностическими и лечебными протоколами. Это основная причина высокой частоты ошибок в диагностике и лечении первичных В-клеточных экстранодальных лимфом.

Возникает необходимость интеграции этой патологии в условиях крупного гематологического центра (при сотрудничестве с другими лечебными учреждениями) с мощными диагностическими, терапевтическими и информационными возможностями, с целью выработки оптимального протокола обследования и лечения больных первичными экстранодальными В-клеточными лимфатическими опухолями.

Кардинально меняются и подходы к терапии лимфатических опухолей. С появлением современных возможностей сопроводительной терапии «универсальная» схема полихимиотерапии (ПХТ) СНОР (циклофосфан, винкристин, доксорубицин, преднизолон) перестает быть «золотым стандартом» в лечении первичных экстранодальных В-клеточных лимфосарком взрослых. При некоторых экстранодальных локализациях диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомы (ДБККЛ) (например, желудок, кишечник, кости и мягкие ткани и т.д.) на этой терапии удается добиться до 60-80% полных ремиссий (Аlives A. et al., 2004; Lee J. et al., 2007; Ramadan K. et al., 2007). Но у части больных, особенно при наличии факторов неблагоприятного прогноза (большая масса опухоли, распространенные стадии, повышенный уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и наличие В-симптомов), развивается рецидив заболевания, обычно резистентный к проводимым в последующем интенсивным схемам полихимиотерапии (Shipp M. et al., 1993; Park Y. et al., 2006). Программа лечения этой группы больных еще не разработана. При других локализациях ДБККЛ (головной и спинной мозг, задние камеры глаза, яичко, молочная железа) ПХТ по схеме СНОР практически неэффективна, что также требует поиска новых терапевтических решений (Mead G. et al., 2000; Губкин А.В., 2004; Ryan G. et al., 2006; Тумян Г.С., 2008). Выделение первичной топической характеристики лимфатической опухоли, с учетом нозологической формы, является принципиальным при подборе правильного лечения.

Представляется перспективным и принципиально важным изменение терапевтической тактики с максимальной интенсификацией ПХТ в начале лечения (а не от курса к курсу при неэффективности «стандартной» терапии), чтобы не допустить развития резистентности опухоли к цитостатикам и возникновения рецидива. Успех лечения больного агрессивной лимфатической опухолью напрямую зависит от полноты первой ремиссии. Появление рецидива чаще является следствием изначально неправильно выбранной тактики лечения, редко - генетической устойчивости лимфатической опухоли. Возникший рецидив лимфосаркомы, к сожалению, обычно фатален. Это подтверждается многолетним опытом применения первично интенсифицированных программ ПХТ в лечении лимфосарком детей (Reiter A. et al., 1999) и нодальной ДБККЛ взрослых (Магомедова А.У. и др., 2006; Hoeltzer D. et al., 2007). Интенсивная ПХТ позволит также «нивелировать» объективные дифференциально-диагностические трудности между экстранодальной ДБККЛ и лимфомой Беркитта (Nakamura N. et al., 2000; Harris N. et al., 2008; Klaper W. et al., 2008). Доказано, что проведение ПХТ по схеме СНОР при неустановленном диагнозе лимфомы Беркитта недопустимо, поскольку приводит к возникновению рецидива, устойчивого ко всем известным нам программам полихимиотерапии (Барях Е.А. и др., 2004).

Установлено, что первичные экстранодальные В-клеточные лимфатические опухоли обладают высокой химиочувствительностью, тем не менее хирургическое лечение еще довольно часто применяют у данной категории пациентов. Больные подвергаются неоправданным хирургическим вмешательствам, обычно не радикальным, снижающим качество жизни и в дальнейшем ограничивающим проведение оптимальной химиотерапии (Fischbach W. et al., 2000; Hjermstad M. et al., 2006). Поэтому, при максимальном использовании возможностей современной ПХТ, показания для хирургических вмешательств необходимо пересмотреть.

Нет достаточной ясности в вопросах, касающихся ПХТ экстранодальных В-клеточных лимфом из клеток маргинальной зоны (лимфоцитом). Разработка органосохраняющей химиотерапии, особенно лимфоцитом орбиты, сосудистой оболочки глаза, оболочек мозга, трахеи, мочевого пузыря, крайне необходима, если учитывать высокую химиочувствительность этих опухолей (Zinzani P. et al., 2004; Красильникова Б.Б., и др., 2008).

Таким образом, настоящее исследование позволит раскрыть некоторые вопросы, касающиеся полноценной диагностики первичных В-клеточных экстранодальных лимфатических опухолей, а также разработки органосохраняющей тактики в их лечении, основанной на современных возможностях ПХТ и сопроводительной терапии.


Цель исследования


Разработать дифференцированный протокол лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей, в зависимости от установленной нозологической формы, топической принадлежности и факторов прогноза.


Задачи исследования


1. Охарактеризовать нозологические особенности первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей в зависимости от локализации.

2. Провести ретроспективную оценку эффективности применявшихся методов и схем лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей.

3. Разработать дифференцированную терапию первичной экстранодальной ДБККЛ в зависимости от локализации и факторов прогноза.

4. Изучить эффективность и токсичность модифицированной программы NHL-BFM-90 в лечении экстранодальной лимфомы Беркитта взрослых.

5. Дать оценку эффективности химиотерапевтических методов лечения экстранодальных лимфоцитом.

6. Проанализировать результаты и определить показания для хирургического лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей.


Научная новизна


Проанализирован клинический материал по первичным экстранодальным В-клеточным лимфатическим опухолям 23 органных и тканевых локализаций у 273 больных.

Разработана дифференцированная терапия первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей в зависимости от нозологической формы, локализации и факторов прогноза.

Впервые дана оценка эффективности и токсичности модифицированной программы NHL-BFM-90 в терапии экстранодальной ДБККЛ и лимфомы Беркитта у взрослых.

Получено достоверное увеличение выживаемости больных в группе химиочувствительной экстранодальной ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза при использовании модифицированной программы NHL-BFM-90.

Доказана высокая эффективность применения модифицированной программы NHL-BFM-90 при ДБККЛ и лимфоме Беркитта желудка.

Представлены результаты высокой эффективности флударабин-содержащих курсов (FMC+/-R) в лечении большой группы экстранодальных лимфоцитом.

Дана оценка и определены строгие показания к применению хирургических методов лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей.


Практическая значимость


В работе представлены клинико-морфологические особенности редко встречаемых в практике врачей опухолей - первичных экстранодальных В-клеточных лимфом.

Подробно очерчен алгоритм и объем диагностических действий. Показано, что помимо иммуногистохимических обязательно использование цитогенетических методов исследования, особенно для дифференциальной диагностики экстранодальной ДБККЛ и лимфомы Беркитта.

Разработан протокол дифференцированной полихимиотерапии первичных В-клеточных экстранодальных лимфатических опухолей, в зависимости от нозологической формы, первичной локализации и факторов прогноза.

Дано полное описание применяемой полихимиотерапии первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей. В ходе исследования уточнены возможности «стандартной» ПХТ по схеме СНОР, а также раскрыты дополнительные преимущества интенсификации терапии с помощью применения модифицированной программы NHL-BFM-90.

Длительное проспективное исследование больных показало исключительную роль первичной локализации экстранодальной ДБККЛ и влияние ее на прогноз. Выбор терапии должен в первую очередь опираться на первичную локализацию этих опухолей. Продемонстрирована практическая рациональность выделения 2 групп экстранодальной ДБККЛ – химиочувствительной и химиорезистентной. Достоверно показано, что интенсификация ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 оптимальна только для химиочувствительной группы ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза, а для химиорезистентной группы поиск рациональной терапии должен быть продолжен.

Несмотря на высокую токсичность, убедительно доказана необходимость применения только интенсивной ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 для химиочувствительной ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза, и, особенно, для экстранодальной лимфомы Беркитта взрослых. Рациональное использование сопроводительного лечения, а в некоторых случаях и редукция доз цитостатиков позволяют в большинстве случаев купировать осложнения ПХТ.

Показано, что применение флударабин-содержащих курсов ПХТ (FMC+\-R) в лечении экстранодальной лимфоцитомы позволяет получить полные и длительные ремиссии у большинства больных, избегая осложнений, связанных с хирургическим лечением и лучевой терапией.

На большом числе наблюдений доказана низкая эффективность хирургического лечения первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолей. Установлены четкие показания для оперативного лечения у данной категории больных, которое должно в органосохраняющих рамках устранять ургентные хирургические осложнения и позволять получить достаточное количество диагностического материала.


Положения выносимые на защиту


1. Первичные экстранодальные В-клеточные лимфатические опухоли представляют собой гетерогенную по клинико-морфологическим характеристикам группу заболеваний, прогноз которых в основном зависит от нозологической формы и топической принадлежности.

2. ДБККЛ – самая частая лимфатическая опухоль из всей группы экстранодальных лимфом. В зависимости от локализации и ответа на ПХТ по схеме СНОР, экстранодальные ДБККЛ можно разделить на химиочувствительную и химиорезистентную группы.

3. В химиочувствительной группе экстранодальной ДБККЛ желудка, кишечника, поджелудочной железы, печени, орбиты, костей, мягких тканей, яичников, матки, влагалища, надпочечников, почек, кожи, щитовидной железы возможно получение 68% и 64% 5-летней общей и бессобытийной выживаемости только при использовании ПХТ по схеме СНОР. При наличии факторов неблагоприятного прогноза (распространенные стадии, повышенный уровень ЛДГ, размеры опухоли превышающие 10 см и наличие В-симптомов) 5-летняя общая и бессобытийная выживаемость снижаются до 51% и 49%.

4. Индукционная интенсификация ПХТ в виде модифицированной программы NHL-BFM-90 достоверно увеличивает 5-летнюю общую и бессобытийную выживаемость в химиочувствительной группе экстранодальной ДБККЛ с факторами неблагоприятного прогноза до 87%.

5. Интенсивная модифицированная программа ПХТ NHL-BFM-90 позволяет получить до 100% длительных ремиссий при лимфосаркоме желудка у взрослых больных без хирургического лечения и лучевой терапии, а также нивелирует объективные диагностические сложности дифференциальной диагностики между диффузной В-крупноклеточной лимфосаркомой и лимфомой Беркитта желудка.

6. В химиорезистентной группе экстранодальной ДБККЛ головного и спинного мозга, молочной железы и яичка определяющей прогноз является только локализация. Применение ПХТ как по схеме СНОР, так и модифицированной программы NHL-BFM-90 малоэффективно.

7. Около 10% всех первичных В-клеточных экстранодальных лимфосарком у взрослых составляет лимфома Беркитта, при которой основой диагностики является только цитогенетическое исследование.

8. Перед проведением лечения ДБККЛ по схеме СНОР, диагноз лимфомы Беркитта должен быть полностью исключен. Проведение терапии экстранодальной лимфомы Беркитта по схеме СНОР почти неизбежно приводит к резистентному рецидиву. Интенсивная ПХТ по модифицированной программе NHL-BFM-90 позволяет добиться излечения экстранодальной лимфомы Беркитта в 94% случаев.

9. ПХТ по схеме FMC+\-R позволяет получить до 100% полных ремиссий первичных экстранодальных лимфоцитом, но требует продолжительного клинического наблюдения для оценки отдаленных результатов, в сравнении с оперативным лечением и лучевой терапией.

10. Проведение оперативного лечения при первичных экстранодальных В-клеточных лимфатических опухолях малоэффективно, а с учетом полученных эффектов ПХТ, должно быть ограничено диагностическими задачами и устранением хирургических ургентных ситуаций.

  1   2   3   4   5   6   7   8   9

Похожие:

Первичные экстранодальные в-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение iconХр.: склероз тканей атрофия тканей спайки деформация облитерация водянка миксоглобулез Клиника
Острый аппендицит: частота, классификация, клиника, патогенез, диагностика, лечение
Первичные экстранодальные в-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение iconI. Научное направление «Диагностика, клиника, хирургическое и комплексное лечение злокачественных опухолей» Код грнти 76. 29. 49 Научно-исследовательские работы Комплексные нир
Научное направление «Диагностика, клиника, хирургическое и комплексное лечение злокачественных опухолей» Код грнти 76. 29. 49
Первичные экстранодальные в-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение iconНаучных исследований на кафедре патогенез, клиника, диагностика и лечение бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни лёгких, пневмонии.
Основная тема научных исследований на кафедре патогенез, клиника, диагностика и лечение бронхиальной астмы, хронической обструктивной...
Первичные экстранодальные в-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение iconИнфекции при гемобластозах и депрессиях кроветворения: клиника, диагностика и лечение

Первичные экстранодальные в-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение iconНестабильная стенокардия (клиника, диагностика, лечение)
Главный военный клинический госпиталь им. Н. Н. Бурденко. Государственный институт усовершенствования врачей мо РФ
Первичные экстранодальные в-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение iconПовреждения задней черепной ямки (клиника, диагностика, лечение)
В. В. Крылов, А. Э. Талыпов, Ю. С. Иоффе, Н. С. Куксова, М. Ю. Мятчин нии скорой помощи им. Н. В. Склифосовского, Москва
Первичные экстранодальные в-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение iconНеонатальный сепсис: клиника, диагностика и лечение
То с чем согласны все исследователи – при сепсисе, вероятно, нарушена завершенность фагоцитоза. Конкретизация термина «извращенная...
Первичные экстранодальные в-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение iconКровотечения при портальной гипертензии у детей (клиника, диагностика, лечение) Учебно
Учебное пособие предназначено для детских хирургов и педиатров, а также врачей-курсантов и стажеров данных специальностей
Первичные экстранодальные в-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение iconГосударственное учреждение образования белорусская медицинская академия последипломного образования
Клиника, диагностика и лечение внутриутробных (torch) инфекций новорожденных и детей первого года жизни
Первичные экстранодальные в-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение iconСписок рекомендуемой литературы по терапевтической стоматологии
Анисимова И. В. Клиника, диагностика и лечение заболеваний слизистой оболочки полости рта ( учебное пособие) //И. В. Анисимова, В....
Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib.znate.ru 2014
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница