5 Глутаминовая и аспарагиновая кислоты




Скачать 310.78 Kb.
Название5 Глутаминовая и аспарагиновая кислоты
страница1/3
Дата16.01.2013
Размер310.78 Kb.
ТипДокументы
  1   2   3



5.4. Аминокислоты



Исторически сложилось так, что первыми открытыми медиаторами стали ацетилхолин и моноамины. Это обусловлено широким распространением большинства из них в периферической нервной системе. Однако вовсе не они являются главными медиаторами ЦНС. Основная часть нейронов ЦНС (видимо, более 80%) использует в качестве медиаторов аминокислоты. Именно эти вещества переносят основную часть сенсорных, двигательных и прочих сигналов по нейронным сетям (возбуждающие аминокислоты), а также осуществляют управление таким переносом (тормозные аминокислоты). Можно сказать, что аминокислоты реализуют быструю передачу информации, а моноамины и ацетилхолин – создают общий мотивационно-эмоциональный фон и "наблюдают" за уровнем бодрствования. Существуют, впрочем, и еще более медленные уровни регуляции деятельности мозга – это системы нейропептидов и гормональные влияния на ЦНС.

Медиаторы этой группы характеризуются однозначностью синаптических эффектов – либо конкретному соединению присущи возбуждающие свойства (глутаминовая и аспарагиновая кислоты), либо тормозные (глицин и гамма-аминомасляная кислота – ГАМК). Агонисты и антагонисты аминокислот вызывают, соответственно, значительно более предсказуемые центральные эффекты, чем агонисты и антагонисты ацетилхолина и моноаминов. С другой стороны, воздействие на глутамат- или ГАМК-ергические системы нередко приводит к слишком обширным (во всей ЦНС) изменениям, что создает свои трудности.

5.4.1. Глутаминовая и аспарагиновая кислоты



Глутаминовая кислота (глутамат) – это главный возбуждающий медиатор ЦНС. Будучи заменимой пищевой аминокислотой, она широко распространена в самых разных белках, и ее суточное потребление составляет не менее 5-10 г. Однако глутаминовая кислота пищевого происхождения в норме очень плохо проникает через гемато-энцефалический барьер, что предохраняет от серьезных сбоев в деятельности мозга. Практически весь необходимый ЦНС глутамат синтезируется прямо в нервной ткани. Данное вещество является также промежуточной стадией в процессах внутриклеточного обмена аминокислот. Поэтому нервные клетки содержат довольно много глутаминовой кислоты, лишь небольшая часть которой выполняет собственно медиаторные функции. Синтез такого глутамата происходит прямо в пресинаптических окончаниях; основной предшественник – аминокислота глутамин.

Выделяясь в синаптическую щель, медиатор действует на соответствующие рецепторы. Разнообразие рецепторов к глутаминовой кислоте чрезвычайно велико. В настоящее время выделяют три типа ионотропных и до восьми типов метаботропных рецепторов. Последние менее распространены и менее изучены. Их эффекты могут реализоваться как путем подавления активности аценилатциклазы, так и через усиление образования диацилглицерола и инозитолтрифосфата.

Ионотропные рецепторы к глутаминовой кислоте получили свои названия по специфическим агонистам: NMDA-рецепторы (агонист N-метил-D-аспартат), АМРА-рецепторы (агонист альфа-амино-гидрокси-метил-изоксанол-пропионовая кислота) и каинатные (агонист каиновая кислота). Наибольшее внимание уделяется в настоящее время первому из них. NMDA-рецепторы широко распространены в ЦНС: от спинного мозга до коры больших полушарий. Наивысшая их плотность обнаружена в гиппокампе.

NMDA-рецептор (рис. 13) характеризуется целым рядом структурных и функциональных особенностей, и, видимо, имеется большое число модификаций NMDA-рецептора, отличающихся иногда своими свойствами (например, чувствительностью к иону Mg2+). В структуре рецепторного белка выделяют, во-первых, участок связывания агонистов (NMDA) и конкурентных антагонистов – то есть собственно активный центр рецептора; во-вторых, область ионного канала с участками связывания ионов Mg2+ и особых канальных блокаторов; в-третьих, несколько областей, присоединяющих дополнительные вещества-регуляторы, из которых наиболее известна аминокислота глицин.

Функция глицина состоит в усилении ответов NMDA-рецептора. Происходит это при весьма низких концентрациях аминокислоты – меньших, чем необходимо для проявления собственных медиаторных свойств глицина. Сам по себе глицин постсинаптических потенциалов не вызывает. Однако при полном отсутствии глицина их не вызывает и глутамат.

Ионный канал NMDA-рецептора проходим для ионов Na+, K+, Ca2+ (в этом его сходство с никотиновым рецептором). На уровне потенциала покоя через него могут осуществлять движение, прежде всего, ионы натрия и кальция. Однако их токи оказываются выключены, если канал заблокирован ионом Mg2+ (что обычно и наблюдается в некоторое время не работавшем синапсе).

Магниевый блок снимается, если мембрана деполяризуется до -30-50 мВ. Такая деполяризация в реальных условиях происходит при срабатывании других (не-NMDA) рецепторов к глутаминовой кислоте. Возврат "магниевых пробок" может занимать значительное время (часы), и в течение всего этого периода синапс будет сохранять повышенную активность. Данное явление получило название долговременной потенциации. Оно является основным механизмом одного из типов кратковременной памяти. Канальные блокаторы (кетамин, дизоцилпин – синоним МК-801, и др.) перекрывают канал NMDA-рецептора и прерывают идущие через него ионные токи. При этом в одних случаях наблюдается прочное установление "пробки", и соответствующий препарат оказывается устойчиво связан с внутренней поверхностью канала. В других случаях блокада оказывается потенциал-зависимой, и молекулы препарата ведут себя подобно ионам Mg2+, покидая канал при деполяризации мембраны. Последний вариант оказался весьма перспективным с точки зрения клинического применения.

Вход через канал NMDA-рецепторов ионов Nа+ и Са2+ означает, что в итоге возникнет не только ВПСП, но и ряд метаболических изменений в цитоплазме постсинаптического нейрона, т.к. ионы кальция способны регулировать деятельность многих внутриклеточных ферментов, в том числе связанных с синтезом других вторичных посредников.

Избыточная активация этого механизма таит в себе определенную опасность. Если каналы NMDA-рецепторов открыты слишком долгое время, в клетку войдет очень много Са2+. В результате произойдет активация очень большого количества внутриклеточных ферментов, и взрывообразный рост интенсивности обмена веществ может привести к повреждению и даже гибели нейрона. Подобный эффект определяется как нейротоксическое действие глутамата. С ним приходится считаться при самых разных видах перевозбуждения нервной системы.

Поскольку глутамат как медиатор ЦНС распространен очень широко, эффекты его агонистов и антагонистов захватывают многие системы мозга, то есть очень генерализованы. Типичным последствием введения агонистов является заметная активация ЦНС – вплоть до развития судорог. Особенно известна в этом смысле каиновая кислота – токсин одной из водорослей Японского моря, вызывающий в больших дозах дегенерацию глутаматергических нейронов.

Антагонисты глутаминовой кислоты в норме оказывают тормозящее действие на различные стороны работы мозга. Они же нередко способны весьма избирательно снижать патологическую активность ЦНС. Препараты этой группы эффективны при эпилепсии, паркинсонизме, болевых синдромах, бессоннице, повешенной тревожности, некоторых видах депрессии, после травм и даже при болезни Альцгеймера. Однако конкурентные антагонисты NMDA-рецепторов пока не нашли клинического применения в силу слишком большой генерализованности изменений. Наиболее перспективной группой оказались блокаторы ионных каналов, причем, как уже упоминалось, не связывающиеся с каналом слишком прочно (например, амантадин, будипин, мемантин). Внедрение этих препаратов во врачебную практику в настоящее время только начинается. По-видимому, они особенно эффективны в ситуациях избыточной активности NMDA-рецепторов, которые возникают как результат недостаточно прочного удержания "магниевых пробок". В этих же целях пытаются использовать блокаторы места связывания глицина с NMDA-рецептором (ликостинел и др.).

Еще одно соединение, уже получившее практическое применение, называется ламотриджин. Механизм его тормозящего глутаматергическую систему действия заключается в снижении выделения медиатора в синаптическую щель. Ламотриджин является перспективным для лечения эпилепсии препаратом, особенно при использовании в сочетании с агонистами ГАМК.

Наконец, особой категорией веществ, связанных с деятельностью NMDA-рецепторов, являются "прочные" блокаторы их ионных каналов. Наиболее известен среди них кетамин (синоним – калипсол). В клинике он используется как препарат, оказывающий мощное анальгезирующее (уменьшающее боль) действие, а также вызывающий быстрый наркоз. Побочным эффектом кетамина является появление галлюцинаций. Галлюцинаторное действие значительно более выражено у второго препарата данной группы – фенциклидина. Он исходно также использовался для обезболивания, но затем перестал применяться, сохранив "значение" как наркотик-галлюциноген.

Инактивация глутаминовой кислоты осуществляется в основном путем захвата глиальными клетками (астроцитами). Далее происходит ее превращение в различные аминокислоты, в частности, аспарагиновую и гамма-аминомасляную.

Аспарагиновая кислота (аспартат) также может выполнять в ЦНС функции возбуждающего медиатора. По своей химической формуле она очень близка к глутаминовой и действует на те же рецепторы. Эта кислота похожа на глутаминовую и действует на те же рецепторы. Встречается этот медиатор относительно редко. Так, в спинном мозгу аспартат содержится в возбуждающих интернейронах, регулирующих различные врожденные рефлексы. Много аспартата в нижней оливе – особом ядре на вентральной (передней) поверхности продолговатого мозга. Именно он является медиатором лазающих волокон, направляющихся из нижней оливы к мозжечку. Входя в кору мозжечка лазающие волокна образуют синапсы на клетках Пуркинье. Срабатывание таких синапсов воздействует на системы вторичных посредников и вызывает различные метаболические изменения. В результате на длительное время (несколько часов) снижается эффективность синапсов между параллельными волокнами и дендритами клеток Пуркинье. Это явление названо долговременной депрессией. Оно играет важную роль в процессах моторного обучения. При повреждении нижней оливы выработка новых двигательных навыков резко затрудняется.


5.4.2. ГАМК (гамма-аминомасляная кислота)


ГАМК является непищевой аминокислотой. Это значит, что она не входит в состав белков и полностью синтезируется в нашем организме. ГАМК присутствует в нервной системе в большом количестве. Дело в том, что она, как и глутаминовая кислота, играет важную роль в процессах внутриклеточного обмена веществ (прежде всего, в ферментативном разложении глюкозы). И лишь небольшая часть ГАМК выполняет функции медиатора. В этом случае она легко образуется из глутаминовой кислоты прямо в пресинаптических окончаниях. Далее происходит перенос ГАМК в везикулы и выброс в синаптическую щель.

ГАМК очень широко распространена в ЦНС – не менее широко, чем глутаминовая кислота. В основном она является медиатором относительно мелких нейронов, осуществляющих тормозную регуляцию проведения сигналов. Иными словами, передачу информации от одной нервной структуры к другой осуществляют, прежде всего, глутаматергические нейроны (релейные, тип Гольджи I). Функции же возвратного, латерального и прочего торможения реализуются преимущественно за счет деятельности ГАМК-ергических клеток. Однако, в некоторых зонах ЦНС встречаются и крупные релейные нейроны, использующие ГАМК в качестве медиатора. Таковыми являются, например, клетки Пуркинье (кора мозжечка) и клетки бледного шара, играющие чрезвычайно важную роль в двигательных центрах головного мозга.

Выделяясь в синаптическую щель, ГАМК действует на соответствующие рецепторы. Выделяют два их типа – ГАМКА и ГАМКВ. Первый является постсинаптическим, ионотропным и содержит Cl--каналы; второй – как пост-, так и пресинаптическим, метаботропным и влияет на К+-каналы. Более исследованы ГАМКА-рецепторы, агонисты которых нашли широкое применение в клинической практике. Антагонисты ГАМКА-рецепторов бикукулин и пикротоксин являются сильными ядами и вызывают судороги. При этом бикукулин является конкурентным антагонистом и связывается с местом присоединения к рецептору самой ГАМК. Пикротоксин – неконкурентный антагонист и блокирует хлорный ионный канал.

Структура ГАМКА-рецептора весьма сложна. Кроме активного центра, присоединяющего собственно медиатор, он сдержит места связывания целого ряда других веществ. Наиболее известными в их ряду являются барбитураты и бензодиазепины, увеличивающие время открывания Cl--каналов. В результате наблюдаются агонистические по отношению к ГАМК эффекты. Это обусловило широкое использование бензодиазепинов и барбитуратов в клинике как успокоительных (транквилизаторы) и противоэпилептических препаратов, снотворных, средств для наркоза. Нередко все эти эффекты способно вызвать одно и тоже вещество по мере увеличения дозы.

Барбитураты действуют во всех отделах мозга, вызывая генерализованное торможение. Поэтому они более предпочтительны как средства для наркоза (гексенал), а также для использования при тяжелых формах эпилепсии (фенобарбитал, бензонал). Барбитураты-снотворные (барбитал, нембутал) в настоящее время находят все меньшее применение, поскольку вызываемый ими сон отличается от естественного (уменьшается выраженность парадоксальной стадии). После сна может наблюдаться сильная заторможенность, нарушение скорости реакции и координации движений.

Длительное применение барбитуратов вызывает зависимость. При этом синдром отмены проявляется в виде бессонницы, беспокойства, а в тяжелых случаях – бреда и судорог. Прием барбитуратов совместно с алкоголем усиливает их действие. В результате возможна передозировка, приводящая к остановке дыхания.

Перечисленные недостатки барбитуратов вызвали поиск более тонко действующих агонистов ГАМК. В результате в начале 50-х годов появились бензодиазепины, действующие в основном на конечный мозг. Используясь как снотворные препараты (нитразепам) они увеличивают глубину и продолжительность сна. Однако, избыточное их количество, как и в случае барбитуратов, может легко привести к дневной заторможенности. Особенно это важно для людей, чья работа связана с повышенным уровнем внимания и необходимостью быстрого реагирования.


Как противосудорожные препараты бензодиазепины применяются при относительно более легких формах эпилепсии, по сравнению с барбитуратами. В таких случаях важно не только снизить вероятность припадков, но и сохранить ЦНС в работоспособном состоянии. Следовательно, оптимальным вариантом является не генерализованное торможение мозга, а избирательное снижение активности нейронов эпилептического очага.

Эпилептический очаг представляет собой постоянно возбужденную область ЦНС. Причины этого возбуждения могут быть самыми разными: последствия травмы и/или кровоизлияния в мозг, повышенное внутричерепное давление, локальная гибель или недоразвитие тормозных интернейронов и т.п. Периодически "вырываясь" из эпилептического очага, нервное возбуждение может широко распространяться по мозгу, вызывая судорожный припадок.

К тяжелым последствиям эпилепсии относят и так называемые "эпилептические сумерки" –помрачение сознания с наплывом зрительных и слуховых галлюцинаций, бредом. Двигательная активность при этом сохраняется, и под влиянием болезненных переживаний возможны агрессивные действия. У многих больных возникают периодические изменения настроения (дисфории) - состояния беспокойства, злобности, придирчивости или, наоборот, оживления и веселости. Сумеречные состояния и дисфории рассматриваются как замещающие эпилептический припадок явления, позволяющие "разрядиться" скопившемуся патологическому возбуждению.

В последнее время особенно эффективным для облегчения состояния эпилептических больных считается совместное введение агонистов ГАМК (в первую очередь, бензодиазепинов) и антагонистов глутаминовой кислоты (ламотриджина и др.). В этом случае состояние нервной системы корректируется сразу с двух сторон - за счет усиления тормозных и ослабления возбуждающих процессов. Такой подход позволяет свести к минимуму побочные эффекты. Это чрезвычайно важно для сохранения нормального работоспособного состояния мозга пациентов с легкими формами эпилепсии.

Термин "транквилизаторы" происходит от латинского tranquillo – успокаивать. Основным их эффектом является уменьшение эмоциональной напряженности, тревоги и страха. В современной литературе для препаратов этой же группы используется термин "анксиолитики" (от английского anxiety – тревожность). Транквилизаторы могут также применяться в качестве противосудорожных препаратов; на их фоне облегчается сон и усиливается действие снотворных препаратов и анальгетиков.

Наиболее известными анксиолитиками-бензодиазепинами являются элениум (синонимы – либриум, хлозепид), реланиум (диазепам, седуксен, сибазон, валиум), тазепам (нозепам). Более мягким по сравнению с ними действием характеризуется мезапам (нобриум), что позволяет назначать его пожилым людям, детям, а также в качестве дневного транквилизатора, минимально угнетающего основные функции ЦНС.

Механизм действия бензодиазепинов на ГАМКА-рецептор прояснился относительно недавно. Оказалось, что препараты этой группы связываются с активным центром, "настроенным" на особые пептиды – эндозепины (длиной 6 и более аминокислот). Эндозепины являются блокаторами ГАМКА-рецепторов (подавляют открывание Cl--канала) и вызывают возбуждение, страх, проконфликтное поведение. Бензодиазепины, в свою очередь, функционируют как антагонисты эндозепинов и тем самым увеличивают торможение в ЦНС.

Несколько слов о ГАМКВ-рецепторах. Благодаря открыванию К+-каналов они способны вызывать не только тормозные постсинаптические потенциалы, но и гиперполяризацию пресинаптических окончаний. Последняя снижает кальциевый ток и выброс медиаторов ("пресинаптическое торможение"). За счет этого механизма ГАМКВ-рецепторы модулируют, например, высвобождение моноаминов, причем особенно значимо в лобной коре. Клиническое применение получил агонист ГАМКВ-рецепторов баклофен, входящий в группу противосудорожных препаратов.

Инактивация ГАМК происходит в основном путем обратного всасывания в пресинаптическое окончание и последующего превращения в глутаминовую кислоту. Реакцию эту осуществляет особый фермент ГАМК-трансфераза. Его блокаторами являются соли вальпроевой кислоты, которые оказывают транквилизирующее и противосудорожное действие. Вальпроаты особенно полезны при малых формах эпилепсии. Вызываемые ими побочные депрессантные изменения, как правило, минимальны.

Наконец, сама ГАМК. Понятно, что при нанесении на нервную ткань она вызывает тормозные эффекты. Однако, через гемато-энцефалический барьер эта аминокислота проходит плохо (примерно на 1/10), а проникая в мозг вызывает, главным образом, метаболические изменения. Тем не менее ГАМК в "чистом виде" (препарат аминалон) используется в клинике при различных патологиях мозга: после инсультов и травм, при возрастных изменениях, сосудистых заболеваниях, умственной отсталости и т.п.. Для ГАМК характерно мягкое психостимулирующее действие, реализуемое за счет, прежде всего, улучшения работы тормозных интернейронов.

Аминалон относится к еще одной группе психотропных препаратов – ноотропам. Термин "ноотропы" был введен в 70-е годы для обозначения веществ, оказывающих стимулирующее действие на обучение и память, повышающих устойчивость нервной системы к неблагоприятным воздействиям, восстанавливающих нарушенные высшие функции мозга. Классическим представителем ноотропов является пирацетам (ноотропил), мягко активирующий различные нейромедиаторные системы за счет, прежде всего, улучшения метаболических процессов в нервных клетках.

  1   2   3

Похожие:

5 Глутаминовая и аспарагиновая кислоты iconЛекция Нуклеиновые кислоты. Атф
Нуклеиновые кислоты содержат углерод, водород, фосфор, кислород и азот. Различают два класса нуклеиновых кислот: рибонуклеиновые...
5 Глутаминовая и аспарагиновая кислоты iconСерная кислота. Производство серной кислоты
Цель урока: рассмотреть физические свойства и строение серной кислоты, химические свойства разбавленной и концентрированной кислот;...
5 Глутаминовая и аспарагиновая кислоты iconПрейскурант салона красоты и здоровья «Solar»
Помимо гликолевой кислоты, в состав пилинга входят фитиновая и койевая кислоты, обладающие осветляющим действием
5 Глутаминовая и аспарагиновая кислоты iconАзотная кислота
Цели урока: Изучить свойства азотной кислоты, отметить её особенности взаимодействия с металлами. Рассмотреть получение и применение...
5 Глутаминовая и аспарагиновая кислоты iconС 5 в данном задании вам потребуется умение решать задачи на нахождение молекулярной формулы органического вещества
При полном сгорании 22,5г -аминокарбоновой кислоты в кислороде собрано 13,4л (н у.) углекислого газа и 3,36 л (н у.) азота. Выведите...
5 Глутаминовая и аспарагиновая кислоты iconМодуль по экологической составляющей производства серной кислоты из программы элективного курса для 10 класса (профильный уровень) «Химическая экология»
Экологические проблемы, связанные с производством серной кислоты, и способы их решения
5 Глутаминовая и аспарагиновая кислоты iconПлан-конспект урока кислоты
Цель урока: сформировать представление о кислотах, классификации кислот, умение экспериментально определять кислоты среди других...
5 Глутаминовая и аспарагиновая кислоты iconКонтрольная работа №1 (Химия белков, витамины, ферменты, обмен белков и нуклеотидов) Дать определение третичной структуры белков. Указать типы связей, ее стабилизирующие
...
5 Глутаминовая и аспарагиновая кислоты iconНормативы численности вспомогательных рабочих в производстве лимонной кислоты
Настоящие нормативы предназначены для определения численности и рациональной расстановки вспомогательных рабочих, занятых на предприятиях...
5 Глутаминовая и аспарагиновая кислоты iconСоли, класс химических соединений. Общепринятого определения понятия “Соли”, так же как и терминов “кислоты и основания”, продуктами взаимодействием которых
Соли могут рассматриваться как продукты замещения протонов водорода кислоты на ионы металлов, nh4+, сн3NН3+ и др катионы или групп...
Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib.znate.ru 2014
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница