Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами




НазваниеИнфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами
страница6/12
Дата01.01.2013
Размер2.08 Mb.
ТипАвтореферат
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12

4.2. Инфекционные осложнения промежуточного периода после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток.

Рассматривая следующий, промежуточный период после трансплантации, включающий в себя сроки с +31 по +100 дни, следует отметить, что показатели периферической крови у всех больных уже стойко нормализовались. Как было показано в предыдущих исследованиях, выполнявшихся в нашей клинике [1], именно в эти сроки (в среднем на +35 день после трансплантации) у реципиентов аллогенного миелотрансплантата развивалось такое серьезное иммунологическое осложнение, как острая РТПХ, а несколько позже – хроническая РТПХ. В связи с этим больным назначалось иммуносупрессивная терапия, направленная уже не на профилактику, а на лечениеРТПХ.

Нами были изучены инфекционные осложнения, возникшие в промежуточном периоде после аллогенной трансплантации у тех же 35 больных, Поскольку у 11 больных была диагностирована острая или хроническая РТПХ, мы также анализировали характер и частоту инфекций в зависимости от наличия или отсутствия этого иммунологического осложнения.

Наиболее частым инфекционным осложнением оказался цистит, который встречался у 6 (17%) из 35 больных. Поражение слизистых желудочно-кишечного тракта отмечено у 5 (14%) больных. Такие тяжелые инфекционные осложнения, как пневмония, встречались у 2(6%) больных. Инфекции верхних дыхательных путей наблюдались у 2 (6%) пациентов. Локальная и генерализованая вирусная инфекция была диагностирована у 3 (9%) больных.


Мукозиты.

Как представлено в таблице 17, мукозиты развивались несколько чаще у больных после кондиционирования пониженной интенсивности (20%), чем у больных с миелоаблативным режимом (8%), хотя различия недостоверны. При этом следует заметить, что все случаи стоматитов, эзофагитов и гастритов наблюдались только на фоне развернутой клинической картиной РТПХ, а поражение слизистой полости рта у всех больных достигало III – IV степени тяжести. Начальные признаки мукозитов появлялись через 44 - 79 дней после трансплантации (в среднем на + 65,5±4,2 дни), а длительность мукозитов составляла в среднем 13,5±2,1 дней.

В одном случае вирусная этиология мукозита была подтверждена тем, что в лейкоцитах крови и в эпителиальных клетках слизистой оболочки рта была обнаружена ДНК цитомегаловируса, а в сыворотке крови титр антител класса IgG к цитомегаловирусу в 4 раза превышал нормальные значения.

Таблица 17. Частота инфекционных осложнений в промежуточном периоде после аллогенной трансплантации в зависимости от вида

предтрансплантационного кондиционирования и наличия РТПХ.




Инфекционные осложнения

Частота инфекционных осложнений с +30 по +100 дни после трансплантации в зависимости от вида высокодозного кондиционирования и наличия РТПХ:



Всего


(n=35)

Миелоабл. Режим


(n=25)

Режим пониженной интенсивности

(n=10)

РТПХ (+)


(n=11)

РТПХ (-)


(n=24)

Мукозиты:


Стоматит,

эзофагит ± гастрит

2/25 (8%)


2/25 (8%)

1/25 (4%)

2/10 (20%)


2/10 (20%)

1/10 (10%)

4/11 (36%)


4/11 (36%)

2/11 (18%)

-

4/35 (11%)


4/35 (11%)

2/35 (6%)

Псевдомембранозный колит


1/25 (4%)


-


1/11 (9%)


-


1/35 (3%)


Пневмония


2/25 (8%)


-


1/11 (9%)


1/24 (4%)


2/35 (6%)

Инфекции верхних дыхательных путей


2/25 (8%)


-


2/11 (18%)


-


2/35 (6%)

Герпетическое поражение кожи


1/25 (4%)


1/10 (10%)


2/11 (18%)


-


2/35 (6%)

Генерализованная вирусная инфекция


1/25 (4%)


-


-


1/11 (9%)


1/35 (3%)


Цистит


6/25 (24%)


-


3/11 (27%)


3/24 (12%)


6/35 (17%)


В другом случае была доказана грибковая природа мукозита (в посевах со слизистой рта микробиологически выявлена ассоциация C. albicans+C. glabrata).

У 1 пациента из группы больных с РТПХ на +47 день после аллотрансплантации был диагностирован псевдомембранозный колит, подтвержденный микробиологически, при исследовании кала выявлен токсин А Clostridium difficile. Клиническое течение колита соответствовало III степени тяжести, на фоне лечения ванкомицином осложнение регрессировало через 8 дней.


Пневмонии.

Такое тяжелое инфекционное осложнение, как пневмония в промежуточном посттрансплантационном периоде было диагностировано у 2(6%) больных, причем оба пациента из группы с миелоаблативным кондиционированием. В одном случае пневмония присоединилась на фоне развернутой картины острой РТПХ, а в другом случае - у пациента без признаков РТПХ.

В первом случае односторонняя субтотальная пневмония развилась на +44 день после трансплантации и носила интерстициальный характер поражения легочной ткани. В эти же сроки при серологическом исследовании крови титр вирусспецифических антител к вирусу цитомегалии в 8 раз превышал нормальные значения, в лейкоцитах крови была обнаружена ДНК цитомегаловируса. Это позволило подтвердить цитомегаловирусную природу пневмонии. Клинически и рентгенологически пневмония регрессировала к +55 дню на фоне проведения антибактериальной (цефтазидим, ванкомицин) и противовирусной (ганцикловир) терапии.

Во втором случае пневмония развилась на +59 день и характеризовалась двусторонним нижнедолевым очаговым поражением легочной ткани. В результате исследования бронхоальвеолярной жидкости были обнаружены Pneumocystis carinii (иммунофлюоресцентным методом, 7 цист в препарате), грамположительные бактерии (Enterococcus faecalis) и так же выявлена слабо положительная реакция на антиген микобактерий туберкулеза. В данном случае пневмония была купирована к +107 дню в результате добавления к антибактериальным препаратам триметоприма/сульфометоксазола в дозе 15-20 мг/кг/сутки по триметоприму.


Инфекции верхних дыхательных путей.

Инфекции верхних дыхательных путей (2 случая) встречались только в группе больных с классическим режимом кондиционирования и клиническими проявлениями РТПХ. Начальные признаки появлялись на +79 и на +93 день после трансплантации в виде ринита, фарингита и бронхита с последующим присоединением коньюктивита. На фоне терапии противовирусными и антибактериальными препаратами инфекция регрессировала в первом случае к +86 дню, а во втором к +100 дню. При вирусологическом исследовании крови у этих больных были выявлены антитела класса IgG к цитомегаловирусу и вирусу простого герпеса 1, 2 типов, титры, которых превышали нормальные значения в 4 и 8 раз, соответственно.


Герпетическое поражение кожи.

Герпетическое поражение кожи было выявлено у двух больных, и оба случая наблюдались на фоне развернутой острой РТПХ. Поражение кожи проявлялось в виде диссеминированных высыпаний (везикулы и пустулы, окруженные ободком гиперемии, имеющие тенденцию к слиянию) с локализацией на коже рук, туловища, спины и груди по ходу нервных межреберных волокон. Проводилась противовирусная терапия ацикловиром в дозе 1500 мг/суточно в течение 20 дней с положительным эффектом.


Генерализованная вирусная инфекция.

Генерализованная цитомегаловирусная инфекция, протекавшая с поражением желудочно-кишечного тракта и костного мозга, была выявлена у одного пациента из группы больных с миелоаблативным режимом кондиционирования, у которого отсутствовали признаки РТПХ. Данный случай представляем в качестве клинического примера.


Больной Б.Д.А., 36 лет, диагноз: Острый лимфобластный лейкоз, I ремиссия.

Трансплантация аллогенного костного мозга была выполнена от HLA-идентичного и MLC-ареактивного брата, в качестве предтрансплантационного кондиционирования использовался миелоаблативный режим «Бусульфан+Циклофосфан». Нормализация числа нейтрофилов (≥0,5х109клеток/л) наблюдалось на +15 день, а число тромбоцитов превысило 180х109/л – на +20 день после трансплантации. Ранний посттрансплантационный период осложнялся лишь стоматитом II степени тяжести и некротической энтеропатией I степени тяжести. На +34 день в гемограмме было отмечено снижение числа тромбоцитов с нормальных значений до 60-80 х109клеток/л, появились диспептические явления (тошнота, рвота). Повышения температуры тела до фебрильных цифр не наблюдалось. Пациенту была выполнена фиброэзофагогастродуоденоскопия с биопсией слизистой желудка, пункция и биопсия костного мозга, вирусологическое исследование крови. В биоптатах желудка и костного мозга при иммуногистохимическом исследовании был выявлен антиген цитомегаловируса. В клетках костного мозга и в лейкоцитах периферической крови методом ПЦР была выявлена ДНК цитомегаловируса. В сыворотке крови определялись антитела класса IgM к вирусу цитомегалии, сопровождавшиеся высоким титром антител класса IgG (1:6400). Назначена противовирусная терапия ганцикловиром в дозе 5 мг/кг/сутки, эффект был получен через 14 дней: регрессировали диспептические явления, нормализовался уровень тромбоцитов в периферической крови, антитела класса IgМ к цитомегаловирусу в крови не определялись. В дальнейшем пациенту применялись профилактические дозы ацикловира в течение 30 дней.


Цистит.

Одним из наиболее частых осложнений промежуточного периода после трансплантации оказался цистит, который был диагностирован у 6 (17%) больных и только в группе с классическим режимом кондиционирования. В нашем исследовании не удалось выявить достоверного увеличения частоты посттрансплантационных циститов у больных с клиническими признаками РТПХ.

Начальные симптомы поражения слизистой мочевого пузыря появлялись с +30 по +55 дни, в среднем через 38,1±1,2 дней после аллотрансплантации. Поскольку у всех больных в предтрансплантационное кондиционирование был включен циклофосфан (120мг/кг массы тела), в первую очередь можно предположить его токсическое воздействие на слизистую мочевого пузыря, хотя для «циклофосфанового» цистита характерны более ранние сроки возникновения (первые 2 недели после трансплантации). Дизурические явления сопровождались выраженной лейкоцитурией (25-35 клеток в поле зрения), эритроцитурией (20 и более эритроцитов в поле зрения). При микробиологическом исследовании мочи во всех случаях были выявлены как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии. В одном случае в клетках осадка мочи была выявлена ДНК вируса папилломы человека 16 типа. Длительность цистита в среднем составляла 47,5±12,8 дней, осложнение полностью регрессировало к 83,6±12,5 дню после трансплантации на фоне антибактериальной и противовирусной терапии.

Итак, в результате проведенного анализа нам удалось отметить, что общее количество и спектр инфекционных осложнений, возникших после трансплантации, выполненной в условиях миелоаблативного кондиционирования, несколько превышали таковые после трансплантации, выполненной в условиях кондиционирования пониженной интенсивности. Кроме того, в большинстве случаев инфекции присоединялись на фоне развернутой картины РТПХ. Однако выявленные различия незначительны и недостоверны. В связи с этим нами проведено сопоставление некоторых усредненных клинических параметров, характеризующих инфекционные осложнения у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток.

В таблице 18 представлена сравнительная характеристика инфекционных осложнений в промежуточном периоде после аллотрансплантации в зависимости от предтрансплантационного кондиционирования. Так, среднее число инфекционных осложнений на одного больного оказалось одинаковым в обеих группах больных и составляло в среднем 0,7±0,2. Однако при анализе сроков возникновения инфекций отмечены достоверно (р=0,00001) более ранние сроки присоединения этих осложнений у пациентов, которым была проведена аллотрансплантация в миелоаблативном режиме, по сравнению с теми больными, кому была проведена аллотрансплантация в режиме пониженной интенсивности: 51,2±5,0 день против 76,2±7,2 дня. При этом средняя продолжительность инфекционного осложнения у больных из группы с классическим режимом кондиционирования достоверно (р=0,00001) превышала таковую у больных с режимом пониженной интенсивности (28,3±7,1 дней против 14,6±5,0 дней).


Таблица 18. Сопоставление инфекционных осложнений промежуточного периода после трансплантации в зависимости от вида предтрансплантационного кондиционирования и наличия РТПХ.




Исследуемые параметры


Характеристика инфекционных осложнений с +30 по +100 дни после трансплантации в зависимости от вида предтрансплантационного кондиционирования и наличия РТПХ:



Для всей группы


(n=35)

Миелоабл. режим


(n=25)

Режим пониженной интенсивности


(n=10)

РТПХ

(+)


(n=11)

РТПХ

(-)


(n=24)

Среднее число инфекционных осложнений

на 1 больного


0,7±0,1


0,8±0,3


1,4±0,3


0,2±0,1*



0,7±0,2

Средние сроки возникновения инфекционных осложнений, дни после трансплантации



51,2±5,0




76,2±7,2*




54,1±5,8



66,3±4,7*




57,6±4,0

Средняя продолжительность инфекционного осложнения, дни


28,3±7,1


14,6±5,0*



23,2±6,3


16,0±4,7*



26,1±6,4

Количество больных без инфекционных осложнений

13/25(52%)

7/10(70%)

5/11 (45%)

15/24 (62%)

20/35(57%)


В 57% случаев промежуточный период после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток протекал без инфекционных осложнений. Как представлено в таблице 18 наибольшее число больных без инфекционных осложнений в эти сроки было в группе пациентов, которым была проведена аллотрансплантация в режиме пониженной интенсивности, и у которых, в исследуемые сроки не было РТПХ, хотя различия не достоверны.

Далее нами проанализировано течение инфекционных осложнений в зависимости от наличия РТПХ. Следует отметить, что в группе больных с клинической картиной РТПХ среднее число инфекционных осложнений на одного больного было достоверно больше, чем у пациентов без признаков РТПХ (1,4±0,3 против 0,2±0,1, р=0,00001). Кроме того, в группе больных с развернутой РТПХ отмечены достоверно более ранние сроки присоединения инфекций, чем у больных без РТПХ (на 54,1±5,8 день против 66,3±4,7 дня после трансплантации, р=0,00001), а продолжительность одного инфекционного осложнения достоверно превышала таковую у больных без РТПХ (23,2±6,3 против 16,0±4,7 дней, р=0,0006).

Ни один больной в промежуточном периоде после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток не умер от инфекционных осложнений.


4.3. Инфекционные осложнения позднего периода после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток.

Анализ характера и частоты инфекционных осложнений в позднем периоде с 101 по 365 дни после трансплантации был выполнен у 33 больных. У 2 больных развился рецидив заболевания через 55 и 90 дней после трансплантации. Эти пациенты исключены из анализа, поскольку им была начата индукционная химиотерапия.

В поздние сроки после аллогенной трансплантации все еще продолжается профилактическое применение иммуносупрессивных препаратов больным, у которых отсутствует РТПХ.

Кроме того, именно этот период после трансплантации сопровождается наиболее высоким риском присоединения хронической РТПХ, которая диктует необходимость проведения интенсивной иммуносупрессивной терапии.

Как отражено в таблице 19, в исследуемом периоде наиболее частыми инфекционными осложнениями являлись поражения слизистых желудочно-кишечного тракта, среди которых отмечены стоматит, эзофагит, гастрит, псевдомембранозный колит. Это осложнение наблюдалось у 10 (30%) из 33 больных. Герпетическое поражение кожи встречалось практически также часто - у 9 (27%) больных. Следует отметить, что такие тяжелые инфекционные осложнения, как пневмония и сепсис, развивались у 6 (18%) из 33 больных. Генерализованная цитомегаловирусная инфекция была диагностирована у 1 (3%) больного. Инфекционное поражение глаз (коньюктивит) отмечалось в 6(18%) случаях.

Таблица 19. Частота инфекционных осложнений в позднем периоде после аллогенной трансплантации в зависимости от вида предтрансплантационного кондиционирования и наличия РТПХ.




Инфекционные осложнения

Частота инфекционных осложнений с +101 по +365 дни после трансплантации в зависимости от вида высокодозного кондиционирования и наличия РТПХ:



Всего


(n=33)


Миелоабл. режим

(n=24)

Режим пониженной интенсивности

(n=9)

РТПХ (+)


(n=11)

РТПХ (-)


(n=22)

Мукозиты:


Стоматит,

эзофагит ± гастрит

6/24 (25%)


6/24 (25%)

3/24 (12,5%)

3/9 (33%)


3/9 (33%)

1/9 (11%)

7/11 (64%)


7/11 (64%)

4/11 (36%)

2/22 (9%)*


2/22 (9%)*

-

9/33 (27%)


9/33 (27%)

4/33 (12%)

Псевдомембранозный колит


-


1/9 (11%)


1/11 (9%)


-


1/33 (3%)


Пневмония


3/24 (12,5%)


1/9 (11%)


4/11 (36%)


-


4/33 (12%)


Сепсис


2/24 (8%)


-


2/11 (18%)


-


2/33 (6%)

Инфекции верхних дыхательных путей


2/24 (8%)


-


-


2/22 (9%)


2/33 (6%)

Герпетическое поражение кожи


7/24 (29%)


2/9 (22%)


4/11 (36%)


5/22 (23%)


9/33 (27%)


Генерализованная ЦМВ - инфекция


1/24 (4%)


-


1/11 (9%)


-


1/33 (3%)

Коньюктивит

3/24 (12,5%)

3/9 (33%)

4/11 (36%)

2/22 (9%)


6/33 (18%)


Пансинусит


1/24 (4%)


-


1/11 (9%)


-


1/33 (3%)

Инфекции верхних дыхательных путей наблюдались у 2 (6%) больных. Пансинусит развился у 1 (3%) больного. Нами было проведено сопоставление частоты и характера инфекционных осложнений, возникавших у реципиентов гемопоэтических клеток в позднем периоде после аллотрансплантации, в зависимости от режима предтрансплантационного кондиционирования, а также наличия реакции трансплантат против хозяина. (Таблица 19).


Мукозиты.

Распределив больных на две группы в зависимости от вида предтрансплантационного кондиционирования, удалось отметить, что мукозиты развились одинаково часто как после миелоаблативного кондиционирования (25%), так и после кондиционирования пониженной интенсивности (33%). Однако при сравнении групп больных в зависимости от наличия РТПХ обращено внимание, что мукозиты наблюдались достоверно чаще у больных с клиническими проявлениями РТПХ, чем у больных без РТПХ (64% против 9%, р=0,002).

При анализе клинического течения мукозитов выявлено, что в группе больных с РТПХ стоматиты в 36% случаев протекали крайне тяжело (III – IV степени тяжести), а у больных без РТПХ клиническое течение стоматита во всех случаях соответствовало II степени тяжести. Фарингиты и эзофагиты развивались только у тех пациентов, у которых были отмечены стоматиты III – IV степени тяжести. Сроки возникновения мукозитов варьировали от +104 до +320 дня, при этом отмечалось рецидивирующее течение этого осложнения, а средняя продолжительность одного эпизода мукозита составляла 21,1±4,5 дней. Этиологию поражения слизистой удалось установить в 4 случаях, в остальных 5 случаях микробиологического и вирусологического исследований не проводилось.

В двух случаях была определена вирусная природа мукозита. Цитомегаловирусная этиология подтверждена обнаружением ДНК вируса цитомегалии в лейкоцитах крови и в эпителиальных клетках слюны. При серологическом исследовании крови выявлены антитела класса IgG к цитомегаловирусу, значение титра которых превышало норму в 8 раз. Второй случай стоматита был обусловлен вирусом простого герпеса 1-2 типов: титр антител класса IgG превышал норму в 4 раза.

В двух других случаях была подтверждена грибковая этиология стоматита, в посевах со слизистой рта у одного больного микробиологически были идентифицированы C. krusei и Sacchromyces cerevesiae, у другого – C. kefyr. В обоих случаях стоматиты соответствовали III – IV степени тяжести и сопровождались присоединением эзофагита.

Псевдомембранозный колит III степени тяжести, подтвержденный микробиологически (при исследовании кала выявлен токсин А Clostridium difficile), был диагностирован лишь в одном случае у пациентки с хронической РТПХ. Клинические признаки колита присоединились на +122 день и регрессировали к +143 дню на фоне лечения ванкомицином.


Пневмония, сепсис.

4 случая пневмонии и 2 случая сепсиса были диагностированы в сроки с +127 по +261 дни (в среднем на +181,0±31,0 день) после трансплантации. Сопоставив частоту этих инфекций в зависимости от вида предтрансплантационного кондиционирования, удалось отметить, что пневмония присоединялась практически одинаково часто как после классического миелоаблативного режима, так и после режима пониженной интенсивности (12,5% и 11%, соответственно), а сепсис встречался только у пациентов после классического режима предтрансплантационного кондиционирования – в 8% случаев. В то же время наличие РТПХ у пациентов явилось достоверным неблагоприятным признаком, обуславливающим высокий риск развития пневмонии и сепсиса. В нашем исследовании пневмония и сепсис встречались только у больных с РТПХ.

Сепсис был документирован у 2 больных, посттрансплантационный период которых, осложнялся хронической РТПХ. В одном случае у пациентки на +140 день на фоне фебрильного эпизода при бактериологическом исследовании крови из центрального венозного катетера и из периферической вены был выявлен рост грамположительных кокков. Таким образом, был диагностирован катетер-ассоциированный сепсис. Центральный венозный катетер был удален и назначена терапия ванкомицином и оксациллином в течение 15 дней.

В другом случае на + 150 день после трансплантации у пациента с правосторонней нижнедолевой пневмонией и генерализованной цитомегаловирусной инфекцией при бактериологическом исследовании крови были выявлены грамотрицательные бактерии (Klebsiella pneumoniae). Проводилась эмпирическая антибактериальная терапия меропинемом, ванкомицином с положительным эффектом.

Пневмония в трех случаях была двусторонней и в одном случае – односторонней. Рентгенологически было подтверждено субтотальное поражение легочной ткани (3 случая) и нижнедолевое (1 случай). У 2 больных поражение легких носило интерстициальный, а у двух других - очагово-интерстициальный характер. Во всех случаях пневмония осложнялась острой дыхательной недостаточностью, которая проявлялась одышкой, метаболическим ацидозом и компенсаторной гипокапнией. Этиология поражения легочной ткани была не только разнообразной, но и, как правило, смешанной.

В качестве клинических примеров приводим выписки из истории болезни 3 реципиентов гемопоэтических клеток.


Больная А.Н.К., 33 лет, диагноз: Миелодиспластический синдром. Рефрактерная анемия с избытком бластов.

Трансплантация аллогенного костного мозга была выполнена от HLA-идентичного и MLC-ареактивного брата. Предтрансплантационное кондиционирование проведено в режиме пониженной интенсивности. Восстановление уровня гранулоцитов периферической крови отмечалось на +40 день. Ранний период после трансплантации осложнялся стоматитом III степени тяжести, некротической энтеропатией I степени тяжести, многократными фебрильными эпизодами, а также двусторонней субтотальной плевропневмонией, что потребовало многократной смены антибактериальных препаратов. Клинические и рентгенологические признаки пневмонии регрессировали на+90 день после трансплантации. В позднем периоде, а именно на +127 день после трансплантации, повторно была диагностирована двусторонняя нижнедолевая плевропневмония на фоне развернутой картины хронической РТПХ. С целью уточнения этиологии пневмонии была выполнена фибробронхоскопия с бронхоальвеолярным лаважом. При исследовании лаважной жидкости были выявлены грамположительные кокки (Enterococcus faecalis), а также ДНК цитомегаловируса и вируса Эпштейна – Бар. Одновременно при вирусологическом исследовании крови этой пациентки были обнаружены ДНК этих же вирусов в клетках крови. Кроме того, в сыворотке крови методом ИФА был обнаружен антиген Aspergillus (галактоманнан) в количестве 0,93 нг/мл. Таким образом, была подтверждена смешанная (бактериальная + вирусная +грибковая) природа пневмонии. Проводилась антибактериальная терапия сульбактамом/цефоперазоном, противовирусная терапия ганцикловиром и противогрибковая терапия итраканазолом. Однако на фоне прогрессирования РТПХ купировать инфекционные осложнения не удалось, и пациентка скончалась на +150 день.


Больная Г.С.А., 29 лет, диагноз: Хронический миелолейкоз, хроническая фаза.

Трансплантация аллогенного костного мозга была выполнена от HLA-идентичной и MLC-ареактивной сестры. Предтрансплантационное кондиционирование было проведено в классическом, миелоаблативном режиме. Восстановление уровня гранулоцитов периферической крови отмечалось на +16 день после трансплантации. Ранний посттрансплантационный период осложнялся только развитием стоматита II степени тяжести. В промежуточном периоде после трансплантации инфекционных осложнений не наблюдалось. Однако, в поздние сроки после трансплантации на фоне длительной иммуносупрессивной терапии по поводу лечения хронической РТПХ на +222 день развилась клиника правосторонней пневмонии. Рентгенологически в верхней доле правого легкого выявлялся инфильтрат без четких границ размерами до 3 х 5 х 4,5 см, в толще которого определялась полость размером 1,5 х 1,8 см. С диагностической целью была выполнена фибробронхоскопия. При бактериологическом исследовании лаважной жидкости был обнаружен рост Aspegillus fumigatus, а также грамположительных кокков. В сыворотке крови методом ИФА был определен антиген аспергилл (галактоманнан) в количестве 1,4 нг/мл. Результаты проведенных исследований позволили диагностировать инвазивный аспергиллез правого легкого. Пациентке была начата терапия амфотерицином В в дозе 1 мг/кг/сутки, который впоследствии был заменен на липосомальную форму амфотерицина В в дозе 3 мг/кг/сутки. Несмотря на проведение прецизионной терапии, рентгенологически отмечалось прогрессирование инфекционного процесса в виде увеличения размеров полости распада до 5 см в диаметре с образованием дорожки к корню легкого, а также появления отсевов в левом легком с дальнейшим его тотальным поражением. Массивная инфильтрация легочной ткани обусловила присоединение тяжелой дыхательной недостаточности. Больная скончалась на +244 день после трансплантации.


Больной М.К.В., 20 лет, диагноз: Хронический миелолейкоз, хроническая фаза.

Трансплантация аллогенного костного мозга была проведена от HLA-идентичной и MLC-ареактивной сестры. Предтрансплантационное кондиционирование было выполнено в классическом режиме (бусульфан + циклофосфан). Восстановление уровня гранулоцитов периферической крови отмечалось на + 27 день после трансплантации. Ранний период после трансплантации осложнялся стоматитом III степени тяжести, кратковременным фебрильным эпизодом. В промежуточном периоде на+31 день отмечался геморрагический цистит. В более поздние сроки на +261 день после трансплантации на фоне хронической РТПХ присоединилась двусторонняя пневмония. Рентгенологически было выявлено субтотальное очагово-интерстициальное поражение легочной ткани. При компьютерной томографии легких определялись множественные сливающиеся между собой очаги с полостями распада. При исследовании бронхоальвеолярной жидкости микробиологически были выявлены Pneumocystis carinii (методом ИФА, 3 цисты в препарате), а методом ПЦР была найдена ДНК вируса Эпштейна – Барр. Для уточнения диагноза была выполнена торакоскопическая биопсия легких. Иммуногистохимическое исследование биоптата легкого подтвердило вирусную природу пневмонии, в клетках был выявлен антиген вируса Эпштейна – Барр. В крови одновременно с этим определен антиген криптококка (глукуроноксиломаннан). Этиология пневмонии в данном случае оказалась смешанной (вирусная+грибковая). Учитывая то, что количество выявленных иммунофлюорсцентным методом цист Pneumocystis carinii не являлось диагностическим, лечение триметопримом/сульфаметоксазолом не проводилось. Была начата противогрибковая терапия амфотерицином В в дозе 5 мг/кг в сутки, противовирусная терапия ганцикловиром в дозе 10 мг/кг в сутки, антибактериальная терапия цефепимом и имипинемом. На фоне проводимого лечения клиническое улучшение было достигнуто через месяц. Последующие рентгенологические исследования легочной ткани выявляли изменения, характерные для пневмосклероза.


Инфекции верхних дыхательных путей.

В позднем периоде после трансплантации у 2 (8%) больных с классическим режимом предтрансплантационного кондиционирования были отмечены инфекции верхних дыхательных путей (ринит, трахеит, бронхит). Клинические признаки инфекции наблюдались в одном случае на +120, а во втором - инфекция принимала рецидивирующий характер, и повторялись на +158 и +320 дни. Оба пациента были без РТПХ. Клинические симптомы заболевания регрессировали на фоне назначения антибактериальных (кларитромицин 1000 мг/суточно или азитромицин 500 мг/суточно) и противовирусных препаратов (ацикловир 500 - 1000 мг/суточно) в среднем через 10,0±1,4 дней.


Герпетическое поражение кожи.

У 9 пациентов герпетическое поражение кожи неоднократно рецидивировало в течение всего периода наблюдения, а именно с 115 по 310 дни после трансплантации. Клинически это осложнение характеризовалось везикулезно-популезной сыпью с тенденцией к слиянию, которая локализовалась на коже туловища, груди, конечностей.

В группах больных с различными режимами предтрансплантационного кондиционирования герепетическое поражение кожи встречалось с одинаковой частотой (29% и 22%, соответственно). При сравнении частоты этого осложнения в зависимости от наличия РТПХ было отмечено, что в группе больных с хронической РТПХ это осложнение встречалось несколько чаще, чем у больных без проявлений РТПХ (36% против 23%), хотя различия статистически недостоверны.

Вирусологическое исследование крови проводилось во всех случаях. У 7 пациентов в сыворотке крови определялись антитела класса IgМ к вирусу простого герпеса 1,2 типов; титры антитела класса IgG к этому вирусу в 4-16 раз превышали нормальные значения. Одновременно в клетках крови выявлялась ДНК вируса простого герпеса 1,2 типов. В 2 случаях определялись вирусспецифические антитела к вирусу цитомегалии (антитела класса IgM, титр антител класса IgG в 8-16 раз превышал норму), кроме того, у этих больных было зарегистрировано значительное (в 8 раз) повышение титра антител класса IgG к вирусу простого герпеса 1,2 типов. Всем пациентам назначали ацикловир в дозе 1000 – 1500 мг/суточно, а в трех случаях в схему терапии включали ганциловир в дозе 10 мг/кг в сутки.


Генерализованная цитомегаловирусная инфекция.

Генерализованная цитомегаловирусная инфекция была диагностирована у 1 больного с развернутой формой РТПХ на +128 день. В анализе периферической крови выявлялась лейкопения (менее 1,0х109клеток/л) и тромбоцитопения (менее 100х109клеток/л). Кроме того, отмечалось поражение кожи в виде мелкоточечных высыпаний, а также коньюктивит и стоматит. Методом ИФА в лейкоцитах крови и в костном мозге был определен антиген вируса цитомегалии, а при иммуногистохимическом исследовании трепанобиоптата был обнаружен антиген цитомегаловируса. Эти результаты позволили подтвердить цитомегаловирусное поражение костного мозга. При вирусологическом исследовании сыворотки крови, значения титра антител класса IgG к цитомегаловирусу более чем в 4 раза превышали нормальные значения и также были обнаружены антитела класса IgM к вирусу цитомегалии. Была назначена терапия ганцикловиром в лечебной дозе 10 мг/кг в сутки. Положительный эффект был достигнут через 20 дней: регрессировал стоматит, коньюктивит, нормализовались показатели периферической крови.


Коньюктивит.

Коньюктивит встречался у 6 (18%) больных, также в течение всего периода наблюдения (с +104 по +300 дни после трансплантации). Следует отметить, что в группе больных с режимом пониженной интенсивности поражение глаз встречалось несколько чаще (33% против 12,5%), хотя различия недостоверны. При сравнении частоты коньюктивита в зависимости от наличия РТПХ выявлялась более четкая зависимость. На фоне развернутой картины хронической РТПХ коньюктивит присоединялся чаще, чем у пациентов без РТПХ (36% против 9%), различия при этом недостоверны.

Клинически коньюктивит проявлялся инъецированием склер, ощущением инородного тела в глазу. Вирусологическое исследование крови было выполнено 4 больным. Данные серологического анализа выявили антитела класса IgM к цитомегаловирусу, титр антител класса IgG более чем в 4 раза превышал норму. В одном случае были определены виррусспецифические антитела к вирусу простого герпеса 1,2 типов: титр антител класса IgG составил 1:6400. Еще у одной больной в сыворотке крови выявлялось сочетание антител класса IgG к цитомегаловирусу и вирусу простого герпеса 1, 2 типов, значительно превышающих нормальные значения.

На фоне назначения противовирусной терапии (ацикловир, ганцикловир) коньюктивит регрессировал в среднем через 9,3±1,0 дней после начала заболевания.


Пансинусит.

У одного пациента после миелоаблативного предтрансплантационного кондиционирования на фоне хронической РТПХ отмечалось рецидивирующее течение пансинусита. На +210 день и на +273 день после трансплантации отмечались эпизоды повышения температуры тела до фебрильных цифр, оба раза рентгенологически определялся уровень жидкости в левой верхнечелюстной пазухе. В результате антибактериальной терапии кларитромицином через 10-16 дней достигалась положительная клиническая и рентгенологическая динамика.

Таким образом, в результате проведенного анализа нам удалось отметить, что общее число и спектр инфекционных осложнений, встречающихся после трансплантации с классическим режимом предтрансплантационного кондиционирования, несколько превышали таковые после трансплантации в режиме пониженной интенсивности. Следует отметить, что большинство инфекционных осложнений возникало на фоне хронической РТПХ. Однако выявленные различия незначительны и недостоверны. И в связи с этим мы провели сопоставление некоторых усредненных клинических параметров, характеризующих инфекционные осложнения у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток.

В таблице 20 представлена характеристика инфекционных осложнений, развившихся в период с +101 дня по +365 день после аллотрансплантации, в зависимости от режима предтрансплантационного кондиционирования и наличия клинической картины РТПХ. Так, в группе больных с миелоаблативным режимом кондиционирования в позднем периоде после аллотрансплантации среднее число инфекционных осложнений у 1 больного было достоверно больше, чем в группе больных с режимом пониженной интенсивности (2,4±0,3 против 1,6±0,2, р=0,00001). Анализируя сроки возникновения инфекционных осложнений, было отмечено, что у пациентов, которым было проведено кондиционирование в режиме пониженной интенсивности инфекционные осложнения возникали достоверно раньше, чем у пациентов с классическим режимом кондиционирования(+158,4±11,8 день против +198,7±11,0 дня, р=0,00001). Несмотря на более поздние сроки развития инфекционных осложнений в группе больных с миелоаблативным режимом, средняя продолжительность одного инфекционного осложнения оказалось достоверно (р=0,03) больше и составляла 18,1±2,2 дней, в то время как в группе больных с режимом пониженной интенсивности была 16,1±2,4 дней.

При проведении сравнительного анализа инфекционных осложнений в зависимости от наличия хронической РТПХ нами отмечено, что среднее число инфекционных осложнений на одного больного было достоверно больше в группе больных с РТПХ, чем у пациентов без РТПХ (2,4±0,4 против 0,6±0,3, р=0,00001). Независимо от наличия хронической РТПХ инфекционные осложнения присоединялись практически в одинаковые сроки после трансплантации. Однако средняя продолжительность одного инфекционного осложнения у больных с РТПХ достоверно превышала таковую у больных без РТПХ (18,3±2,8 дней против 15,6±1,3 дней, р=0,0006).

В 54% случаев поздний период после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток протекал без инфекционных осложнений. Как показано в таблице 19, процент больных без инфекционных осложнений незначительно отличался в группах с различным режимом предтрансплантационного кондиционирования (58% и 44% соответственно). В то же время удалось отметить, что в группе больных без клинических проявлений РТПХ поздний период после трансплантации протекал в 73% случаев без инфекций, когда у больных с РТПХ количество пациентов без инфекционных осложнений был достоверно (р=0,005) ниже и составляло всего 18%.

Таблица 20. Характеристика инфекционных осложнений с +101 дня по +365 день после трансплантации в зависимости от вида предтрансплантацинного кондиционирования и наличия РТПХ.




Исследуемые параметры


Характеристика инфекционных осложнений с +101 дня по +365 день после трансплантации в зависимости от вида предтрансплантационного кондиционирования и наличия РТПХ:



Для всей группы

(n=33)

Миелоабла-тивный режим

(n=24)

Режим пониженной интенсивности

(n=9)

РТПХ

(+)


(n=11)

РТПХ

(-)


(n=22)

Среднее число инфекционных осложнений

на 1 больного


2,4±0,3




1,6±0,2*



2,4±0,4


0,6±0,3*



2,1±0,2

Средние сроки возникновения инфекционных осложнений, дни после трансплантации



198,7±11,0




158,4±11,8*





182,6±13,7



179,1±22,0



188,7±8,9

Средняя продолжительность инфекционного осложнения, дни


18,1±2,2


16,1±2,4*



18,3±2,8


15,6±1,3*




17,7±1,8

Количество больных без инфекционных осложнений


14/24(58%)


4/9(44%)


2/11(18%)


16/22 (73%)*



18/33(54%)


Таким образом, результаты проведенного анализа подтвердили достоверную связь частоты и характера инфекционных осложнений в поздние сроки после аллогенной миелотрансплантации с наличием у больного хронической РТПХ. У пациентов с этим тяжелым иммунологическим осложнением присоединялось не только достоверно большее число инфекций, но и характер этих инфекций отличался по тяжести и продолжительности клинического течения.

Двое (6%) из 33 больных в позднем периоде после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток скончались от тяжелых инфекционных осложнений на фоне развернутой клинической картины РТПХ. В одном случае причиной смерти был инвазивный аспергиллез легких, а во втором случае - двусторонняя нижнедолевая плевропневмония смешанной природы (бактериальная + вирусная + грибковая).

Проведя анализ инфекционных осложнений в разные сроки после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток, мы видим, что каждый период характеризовался различными частотой и характером инфекционных осложнений. Безусловно, в ранние сроки после трансплантации это связано с периодом приживления миелотрансплантата, видом предтрансплантационного кондиционирования. Так в раннем периоде независимо от вида предтрансплантационного кондиционирования наиболее частыми инфекционными осложнениями были: поражение слизистой желудочно-кишечного тракта, фебрильные эпизоды. Частота тяжелых инфекционных осложнений составила 17%.

В промежуточном периоде наиболее частым осложнением был цистит, поражение слизистой желудочно-кишечного тракта по частоте занимало второе место. Такие тяжелые инфекционные осложнения, как пневмония, сепсис в эти сроки наблюдались несколько реже, преимущественно у больных с клиническими проявлениями РТПХ. Среди этиологических факторов преобладали вирусы.

В позднем периоде после трансплантации отмечено повышение частоты тяжелых инфекционных осложнений (15%) в особенности у больных с хронической РТПХ. На первом месте по частоте в эти сроки оказались вирусные инфекции. Не менее грозные инвазивные грибковые инфекции наблюдались преимущественно во втором полугодии после аллотрансплантации.

Летальность от инфекционных осложнений в течение первого года после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток в нашем исследовании была низкой и составила 6% (2 из 35 больных).


1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12

Похожие:

Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconИнвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гоу центра образования №1433 на сентябрь 2011 года № п/п02,05
В соответствии с графиком вывоза тбо в течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу сош №728 на февраль 2012 года №
СтатГрадВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconМетодические рекомендации для контролируемой
Стволовые и полустволовые клетки, их свойства и роль. Понятие о колониеобразующих единицах (кое) клеток крови. Бластные, дифференцирующиеся...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу сош №728 на март 2012 года №
В течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу цо №1433 на январь 2012 года
В соответствии с графиком вывоза тбо во время снегопадаежедневноежедневноВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу сош №851 Южного окружного управления образования на январь 2012 года
Ежедневно в рабочие дни в течение месяцав течение месяцав течение месяцав течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гоу сош №543 юоуо до г. Москвы на октябрь 2010 года
В конце месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу центра образования №1433 на апрель 2012 года №
ЕжедневноЕжедневноВ течение месяцВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гоу сош №543 юоуо до г. Москвы на май 2010 года
В течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ конце месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib.znate.ru 2014
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница