Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами




НазваниеИнфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами
страница3/12
Дата01.01.2013
Размер2.08 Mb.
ТипАвтореферат
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12
Глава 2. Характеристика больных и методы исследования.


2.1. Характеристика больных.

С декабря 2001 по февраль 2005 гг. в отделении химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ГНЦ РАМН (руководитель отделения член-корр. РАМН Савченко В.Г.) было выполнено 83 трансплантации гемопоэтических клеток: при острых лейкозах (ОЛ) - 27 трансплантаций, хроническом миелолейкозе (ХМЛ) - 11, множественной миеломе (ММ) - 20, лимфосаркомах (ЛС) - 10, лимфогранулематозе (ЛГМ) - 7, миелодиспластическом синдроме (МДС) - 6, и при альвеолярной рабдомиосаркоме (Альв. РМС) - 2 трансплантации. Среди больных было 38 женщин и 36 мужчин в возрасте от 15 до 63 лет.

В 48 случаях были трансплантированы аутологичные гемопоэтические клетки, и в 35 случаях – аллогенные (от HLA – идентичных и совместимых в смешанной культуре лимфоцитов родных братьев и сестер).

В таблице 1 представлено количество трансплантаций, выполненных при различных нозологических формах.


Таблица 1. Распределение больных по нозологическим формам и виду трансплантации гемопоэтических клеток.


Вид трансплантации

Количество трансплантаций гемопоэтических клеток


Всего

ОМЛ

ОЛЛ

ХМЛ

ЛГМ

ЛС

ММ

МДС

Альв.

РМС

Аутологичная

8

2

-

7

10

20

-

1

48

Аллогенная

11

6

11

-

-

-

6

1

35

Всего

19

8

11

7

10

20

6

2

83


2.1.1. Характеристика реципиентов аутологичных гемопоэтических клеток.

Характеристика больных острыми лейкозами. При острых лейкозах трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток была выполнена 10 больным: 8 пациентам с ОМЛ и 2 пациентам с ОЛЛ в возрасте от 20 до 45 лет (медиана – 25 лет). В 6 случаях больным ОМЛ и в 1 случае больному ОЛЛ трансплантация применялась в качестве консолидации I ремиссии. 2 больным ОМЛ и 1 больному ОЛЛ трансплантация была применена в качестве консолидации II ремиссии.

Характеристика больных лимфогранулематозом. Трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток была выполнена 7 больным ЛГМ в возрасте 21 – 55 (медиана – 36 лет). Стадия заболевания при диагностике у всех больных была IV. Гистологический вариант заболевания в 6 случаях определен как нодулярный склероз, в 1 случае как смешанноклеточный. В 2 случаях высокодозная химиотерапия с последующей аутотрансплантацией была выполнена в качестве консолидации I полной ремиссии, 4 больным проводилась на фоне I частичной ремиссии и 1 больному - на фоне II частичной ремиссии. У всех пациентов в дебюте заболевания выявлялись несколько неблагоприятных прогностических признаков: конгломераты лимфатических узлов в средостении и брюшной полости размерами 9 см и более (bulky disease), 2-4 экстрамедулярных поражения, высокий уровень ЛДГ сыворотки крови.

Характеристика больных лимфосаркомами. При лимфосаркомах трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток была выполнена 10 больным в возрасте 19 – 52 (медиана – 30 лет). Стадия заболевания на момент диагностики у 7 больных расценивалась как IV, а у 3 больных - как II. При гистологическом исследовании опухоли в 7 случаях был определен крупноклеточный вариант заболевания, в 3 случаях - мелкоклеточный, при этом у 2 больных диагностирована фолликулярная лимфосаркома. Фенотип опухоли у 6 больных был представлен В – клеточной линией, у 4 больных Т – клеточной линией. Аутотранасплантация была выполнена в качестве консолидации I полной ремиссии (2 больным) или I частичной ремиссии (8 больным). В дебюте заболевания у всех пациентов определялись неблагоприятные прогностические признаки: размеры опухоли, превышающие 9 см, с прорастанием перикарда, легких, крупных сосудов, трахеи и бронхов со сдавлением, вовлечение более 2 нелимфоидных органов, высокий уровень ЛДГ сыворотки крови.

Характеристика больных множественной миеломой. Трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток была выполнена 11 больным ММ в возрасте 36 – 63 (медиана – 51 год). В 9 случаях была выполнена двойная трансплантация с интервалом 2 – 8 месяцев (медиана – 4 мес.), и в 2 случаях была выполнена - однократная аутологичная трансплантация. На момент выполнения первой аутотрансплантации у 2 больных была документирована полная ремиссия, а у 9 больных – частичная ремиссия. На момент выполнения второй трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток уже 5 пациентов были в полной ремиссии, частичная ремиссия сохранялась у 2 пациентов, а у 2 других пациентов было констатировано прогрессирование заболевания.

Характеристика больной альвеолярной рабдомиосаркомой. В одном случае была проведена трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток пациентке 29 лет с первично-метастатической формой альвеолярной рабдомиосаркомы (T2N1M1), при этом высокодозная химиотерапеия выполнялась с целью консолидации I частичной ремиссии.


2.1.2. Характеристика реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток.

Характеристика больных острыми лейкозами. Трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток была выполнена 11 больным ОМЛ и 6 больным ОЛЛ в возрасте 15 – 51 (медиана – 21 год). 9 больным трансплантацию выполняли в качестве консолидации I ремиссии, а 8 больным с целью консолидации II ремиссии.

Характеристика больных хроническим миелолейкозом. Аллогенная трансплантация выполнялась 11 больным ХМЛ в возрасте 19 – 45 (медиана – 24 года); в 10 случаях - во время I хронической фазы заболевания и лишь в одном случае - на фоне II хронической фазы.

Характеристика больных миелодиспластическим синдромом. Аллогенная трансплантация была выполнена 6 больным МДС в возрасте 24 – 51 (медиана 39 лет). У 3 больных была диагностирована рефрактерная анемия, еще у 3 – рефрактерная анемия с избытком бластов. Одному больному рефрактерной анемией с избытком бластов, у которого развился рецидив заболевания после первой аллогенной трансплантации на +973 день, была выполнена вторая трансплантация от того же донора на + 1479 день после первой.

Характеристика больной альвеолярной рабдомиосаркомой. Аллогенная трансплантация была выполнена той же пациентке с первично-метастатической формой альвеолярной рабдомиосаркомы (T2N1M1) на фоне прогрессирования заболевания после аутологичной трансплантации.


2.2. Гемопоэтические клетки, использовавшиеся для трансплантации.

В качестве трансплантата были использованы гемопоэтические клетки костного мозга (КМ) или периферической крови (ГКК), а также их сочетание (КМ+ГКК). В таблице 2 представлено распределение больных в зависимости от вида трансплантата.


Таблица 2. Распределение больных в зависимости от вида перелитых гемопоэтических клеток.


Вид трансплантации

Вид гемопоэтических клеток


Всего

КМ

ГКК

КМ + ГКК

Аутологичная

-

47

1

48

Аллогенная

30

5

-

35

Всего

30

52

1

83


При аутологичной трансплантации в 47 из 48 (98%) случаях в качестве трансплантата были использованы гемопоэтические клетки крови. Количество перелитых CD34+ клеток равнялось 1,7 – 20,1х106 кл/кг массы тела (медиана - 5,0х106 CD34+ кл/кг). В одном случае (2%) был трансплантирован костный мозг в сочетании с редуцированным количеством CD 34+ клеток. Содержание миелокариоцитов в трансплантате составляло – 3,0х108 кл/кг, а CD 34+ клеток – 1,3х106 кл/кг.

У больных множественной миеломой при первой аутотрансплантации количество перелитых CD34+ клеток составляло 2,7 – 18,0х106 кл/кг массы тела (медиана – 4,7х106 CD34+ кл/кг), а при второй аутотрансплантации составляло 3,9 – 18,0х106 CD34+ кл/кг массы тела (медиана – 9,6х106 CD34+ кл/кг).

В качестве криопротектора аутологичных гемопоэтических клеток использовали диметилсульфоксид (ДМСО).

При аллогенной трансплантации у 30(86%) больных в качестве трансплантата был использован костный мозг. Количество трансплантированных миелокариоцитов составляло от 3,0 до 6,0х108 клеток на кг массы тела больного (медиана – 3,6х108 кл/кг). В 5(14%) случаях в качестве трансплантата были использованы гемопоэтические клетки периферической крови в количестве 3,2 – 12,8х106 CD 34+ кл/кг (медиана – 4,47х106 кл/кг).

    1. Схемы предтрансплантационного кондиционирования.

2.3.1. Трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток.

При острых лейкозах предтрансплантационное кондиционирование во всех 10 случаях включало циклофосфан в дозе 120 мг/кг и бусульфан в дозе 16 мг/кг.

При лимфогранулематозе и лимфосаркоме высокодозное предтрансплантационное кондиционирование проводилось всем больным по программе BEAM (BCNU -300мг/м2 , VP -16 - 800 мг/м2,ARA – C -800 мг/м2, мелфалан – 140 мг/м2).

При множественной миеломе предтрансплантационное кондиционирование проводилось высокими дозами мелфалана (200 мг/м2).

Больной альвеолярной рабдомиосаркомой в качестве предтрансплантационного кондиционирования была использована высокодозная химиотерапия, включавшая в себя – бусульфан 16 мг/кг, мелфалан 70 мг/м2 и VP-16 500 мг/м2.

2.3.2. Трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток.

При аллогенной трансплантации были использованы 2 режима предтрансплантационного кондиционирования: классический миелоаблативный и режим пониженной интенсивности (так называемый немиелоаблативный).

25 пациентам (14 больных ОЛ и 11 больных ХМЛ) была выполнена трансплантация аллогенного костного мозга в миелоаблативном режиме. В состав предтрансплантационного кондиционирования входили: бусульфан 16 мг/кг и циклофосфан 120 мг/кг.

Аллогенная трансплантация в режиме пониженной интенсивности была выполнена 6 больным МДС, 3 пациентам с ОЛ и 1 пациентке с альвеолярной рабдомиосаркомой. Предтрансплантационное кондиционирование включало в себя флюдарабин 180 мг/м2, бусульфан 8 мг/кг, антитимоцитарный глобулин (АТГ) 40 мг/кг. При альвеолярной рабдомиосаркоме кондиционирование включало флюдарабин 75 мг/м2, ифосфамид 4,5 г/м2, карбоплатин 500 мг/м2, АТГ 30 мг/кг.

Профилактика реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) осуществлялась циклоспорином А в дозе 3 мг/кг с -1 дня по +180 день и метотрексатом в дозе 10 мг/м2 в +1, +3, +6 и +11 дни после трансплантации. 10 больным хроническим миелолейкозом и 13 больным острыми лейкозами с целью профилактики РТПХ дополнительно назначали преднизолон с +14 по +110 дни после трансплантации в дозе от 0,5 до 1 мг/кг с последующим снижением.


    1. Профилактика и лечение инфекционных осложнений после трансплантации гемопоэтических клеток.

Все пациенты были госпитализированы в отдельные палаты, оснащенные системой вентиляции с ламинарным потоком стерильного воздуха. Селективная деконтаминация кишечника проводилась ципрофлоксацином (по 250 мг 2 раза в сутки) 78 больным и триметопримом/сульфаметоксазолом (по 960 мг 2 раза в сутки) - 5 реципиентам аутологичных гемопоэтических клеток крови. Профилактика микозов осуществлялась флуконазолом (начальная доза препарата составляла 200мг/сут, при назначении антибиотиков дозу увеличивали до 400 мг/сут). Профилактическое применение противомикробных препаратов отменяли при восстановлении количества гранулоцитов выше 0,5 х109клеток/л. Противовирусные препараты (валацикловир 1000 мг/сут) профилактически назначали в тех случаях, когда в анамнезе отмечались инфекции, вызванные вирусом простого герпеса 1, 2 типов. Пациентам, у которых в сыворотке крови определялся повышенный уровень антител класса IgG к вирусу цитомегалии (более 1:400), применяли ганцикловир в дозе 5 мг/кг весь период предтрансплантационного кондиционирования до развития агранулоцитоза, введение возобновляли после восстановления показателей нейтрофилов более 0,5 х109клеток/л. Профилактику пневмоцистной инфекции проводили триметопримом/сульфаметоксазолом (5 мг/кг в сутки) всем пациентам после аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток крови в период проведения профилактики РТПХ иммуносупрессивными препаратами.

При появлении лихорадки выше 38º С назначали внутривенно антибактериальные препараты I линии – сочетание амикацина (15 мг/кг в сутки, дозу разделяли на 2 приема) с цефтазидимом (по 2г 3 раза в сутки) или цефепимом (по 2г 2 раза в сутки). Перед назначением антибиотиков забирали кровь из вены и из центрального венозного катетера для микробиологического исследования, проводили рентгенографию органов грудной клетки, при наличии стоматита выполняли посев со слизистой рта, при симптомах инфекции мочевыводящих путей – посев мочи, при признаках некротической энтеропатии – определение токсина Clostridium difficile, микробиологическое исследование кала. При сохраняющейся температуре выше 38ºС комплекс микробиологических исследований повторяли, осуществляли мониторинг антигена Aspеrgillus (галактоманнана) в крови, компьютерную томографию легких. В случае появления пневмонии проводили фибробронхоскопию с исследованием бронхоальвеолярной жидкости на наличие бактерий, грибов (дрожжевых и мицелиальных), микобактерий, нокардий, пневмоцист, герпесвирусов.

Модификация антибактериальной терапии проводилась в соответствии с результатами микробиологических исследований. Если проводимые исследования оказывались неинформативными при сохраняющейся лихорадке, то поэтапно эмпирически добавляли ванкомицин или амфотерицин В, последующим этапом была отмена антибиотиков I линии и назначение карбапенемов (имипенема или меропенема). При некротической энтеропатии исключали энтеральное питание и назначали парэнтеральное.

Эффективностью антибактериальной терапии считали стойкое снижение температуры тела ниже 37,5ºС, улучшение клинического состояния больного, регрессию очагов инфекции. Критериями отмены антимикробных препаратов служили: отсутствие лихорадки в течение 5 дней (максимально допустимая вечерняя температура 37,5ºС), количество гранулоцитов в гемограмме выше 0,5 х109клеток/л, отсутствие очага инфекции, отрицательные результаты микробиологических исследований.


2.5. Методы исследования.

Диссертационная работа носит клинико-лабораторный характер и состоит из двух частей. Первая часть диссертации посвящена изучению частоты и характера инфекционных осложнений, возникших у реципиентов гемопоэтических клеток в течение первого года после трансплантации. При оценке степени тяжести поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (стоматит, некротическая энтеропатия) была использована шкала токсичности CTC NCIC. Вторая часть работы посвящена исследованию состава микрофлоры слизистых у реципиентов гемопоэтических клеток в ранние сроки после трансплантации, оценке значения колонизации слизистых микроорганизмами, изучению маркеров вирусных инфекций, сопоставлению тяжести поражения слизистых с характером системных инфекций.

2. 5.1. Микробиологические исследования.

Проспективное исследование микрофлоры желудочно-кишечного тракта, носа и влагалища было проведено с апреля 2003 по февраль 2005 гг. Микробиологический мониторинг был выполнен у 46 реципиентов гемопоэтических клеток: в 24 случаях у реципиентов аутологичного и в 22 случаях - аллогенного трансплантата. Исследование микрофлоры зева и кишечника проводили до начала предтрансплантационного кондиционирования, далее после трансплантации на +3 (+5) дни, в случае сохраняющейся нейтропении на +13 (+15) дни после трансплантации. Микрофлору слизистой носа и слизистой влагалища исследовали до трансплантации и на +3 (+5) дни после трансплантации. При исследовании колонизации микроорганизмами слизистой носа проводился целенаправленный поиск мицелиальных грибов и Staphylococcus aureus. У обследуемых больных было проведено 230 исследований микрофлоры зева и кишечника; 80 исследований микрофлоры носа и 26 исследований микрофлоры влагалища.

Забор материала со слизистых зева, носа, влагалища проводили стерильными, ватными тампонами. Микробиологические исследования осуществляли согласно приказу № 535 МЗ РФ от 22.04.1985 года. Посевы проводили на агар, содержащий 5% кровь барана, среду Эндо, маннитоловый агар и среду Сабуро.

Кровь для микробиологического исследования забирали из периферической вены и из центрального венозного катетера в объеме 8-10 мл во флаконы, предназначенные для культивирования аэробных бактерий (BACTEK PLUS Aerobic/F). С целью выявления микробной контаминации миелотрансплантата гемопоэтические клетки костного мозга или периферической крови брали из пластикового мешка непосредственно перед переливанием реципиенту в объеме 1-3 мл во флаконы BACTEC PEDS/PLUS. Инкубирование флаконов с кровью, с гемопоэтическими клетками проводилось в автоматическом анализаторе для гемокультур (BACTEK, фирмы Becton-Dickinson, США). При положительных результатах осуществляли микроскопию содержимого флакона и культуральные исследования согласно приказу 535 МЗ РФ от 22.04.1985 года.

При некротической энтеропатии исследовали кал на наличие токсина А Clostridium difficile; при отрицательном результате проводили микробиологическое исследование на наличие условно-патогенной микрофлоры.

Идентификацию микроорганизмов проводили коммерческими тест-системам фирмы «BioMerieux» (Франция): для грамотрицательных бактерий API 20 NE, API 20 E; грамположительных бактерий - API 20 Strep, API Staph, API Coryne; дрожжевых грибов - API 20C AUX.

При сохраняющейся фебрильной лихорадке количественно определяли антиген Aspеrgillus (галактоманнан) методом одностадийного иммуноферментного анализа в образцах сыворотки больных. Определение галактоманнана осуществляли с помощью специфической диагностической тест- системы PLATELIA® Asprgillus (фирмы BIO – RAD Laboratories,США).

Все микробиологические исследования были проведены совместно с сотрудниками лаборатории клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии (рук. лаб. – к.м.н. Клясова Г.А.).

2.5.2. Вирусологические исследования.

С целью диагностики вирусной этиологии инфекционных осложнений в посттрансплантационном периоде проводились вирусологические исследования клинических образцов. В клетках крови, костного мозга, мочи, бронхоальвеолярной жидкости методом ПЦР с использованием коммерческих наборов ДНК-сорб Б фирмы Интерлабсервис (Россия) выявляли ДНК герпесвирусов (ЦМВ, ВПГ 1,2 типов, ВЭБ). Кроме того, вирусспецифическую ДНК определяли в эпителиальных клетках слизистой оболочки рта для определения роли герпесвирусов при тяжелом течении стоматитов в ранние сроки после трансплантации.

Для амплификации выделенных фрагментов ДНК были использованы коммерческие наборы серии Амплисенс фирмы Интерлабсервис, и наборы медицинского центра Авиценна (Россия).

Для выявления вирусспецифических антител к цитомегаловирусу, вирусу простого герпеса 1,2 типов, и вирусу Эпштейна-Барр использовали метод твердофазного иммуноферментного анализа. Для количественного определения антител класса IgG к герпесвирусам применяли коммерческие тест-системы фирмы Вектор-Бест (Россия). Титрование антител проводили с разведения сыворотки крови 1:100, и далее с двукратным увеличением (1:200, 1:400, 1:800, 1:1600, 1:3200, 1:6400, 1:12800). Для определения острой фазы репликации вируса простого герпеса 1, 2 типов исследовали антитела класса IgM с использованием тест-системы фирм Human и Medac (Германия). Для характеристики вируса Эпштейна-Барр применялись диагностические наборы для качественного выявления антител класса IgM к капсидному антигену (IgM-VCA), антител класса IgG к раннему антигену (IgG-EA), а также количественного определения антител класса IgG к ядерному антигену (IgG-NA) фирмы Вектор-Бест.

Вирусологические исследования были выполнены сотрудниками лаборатории клинико-вирусологической диагностики гепатитов и СПИД ГНЦ РАМН. (рук. лаб. – д.б.н. Филатов Ф.П.).

2.6. Другие методы исследования.

Морфологическое исследование крови и лейкоконцентратов осуществлялось сотрудниками клинико-диагностической лаборатории (зав. лаб.- Тихонова Л.Ю.). Гистологическое исследование костного мозга, лимфатических узлов, биоптатов слизистой пищевода, желудка, печени и селезенки проводилось сотрудниками патолого-анатомического отделения (рук. отд. – член-корр. РАМН Франк Г.А.), иммуногистохимическое исследование осуществляла в.н.с., к.м.н. Капланская И.Б.

HLA–типирование пар донор–реципиент выполнялось сотрудником иммуногематологической лаборатории к.м.н. Кутьиной Р.М. (рук. лаб. – к.м.н. Головкина Л.Л.). Совместимость пар донор-реципиент в смешанной культуре лимфоцитов определялась сотрудником лаборатории клинической иммунологии к.м.н. Шпаковой А.П. (рук. лаб. – д.м.н., проф. Булычева Т.И.).

Сбор ГКК выполнялся на сепараторах непрерывного тока крови Baxter CS3000 Plus, Gambo COBE Spectra, Haemonetic MCS Plus, Amicus сотрудниками отделения экстракорпорального очищения крови (рук. отд. – д.м.н., проф. Калинин Н.Н.). Криоконсервирование гемопоэтических клеток крови выполнялось сотрудником отделения химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга к.м.н. Момотюк К.С. (рук. отд. – член-корр. РАМН Савченко В.Г.). Содержание CD 34+ клеток в лейкоконцентратах определялось методом проточной цитофлюориометрии сотрудником лаборатории функциональной морфологии гемобластозов Грецовым Е.М. (рук. лаб. – д.б.н., проф. Воробьев И.А.).

Рентгенологические методы исследования проводились сотрудниками отделения рентгенологии (рук. отд. – д.м.н., проф. Готман Л.Н.).

В процессе статистической обработки результатов рассчитывали среднее значение изучавшихся показателей (М) и их ошибки (m). Различия между средними значениями оценивались по критерию Стьюдента (18). Различия считались достоверными при вероятности ошибки р≤0,05.

1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12

Похожие:

Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconИнвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гоу центра образования №1433 на сентябрь 2011 года № п/п02,05
В соответствии с графиком вывоза тбо в течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу сош №728 на февраль 2012 года №
СтатГрадВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconМетодические рекомендации для контролируемой
Стволовые и полустволовые клетки, их свойства и роль. Понятие о колониеобразующих единицах (кое) клеток крови. Бластные, дифференцирующиеся...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу сош №728 на март 2012 года №
В течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу цо №1433 на январь 2012 года
В соответствии с графиком вывоза тбо во время снегопадаежедневноежедневноВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу сош №851 Южного окружного управления образования на январь 2012 года
Ежедневно в рабочие дни в течение месяцав течение месяцав течение месяцав течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гоу сош №543 юоуо до г. Москвы на октябрь 2010 года
В конце месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу центра образования №1433 на апрель 2012 года №
ЕжедневноЕжедневноВ течение месяцВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гоу сош №543 юоуо до г. Москвы на май 2010 года
В течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ конце месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib.znate.ru 2014
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница