Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами




НазваниеИнфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами
страница2/12
Дата01.01.2013
Размер2.08 Mb.
ТипАвтореферат
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12
Глава 1. Обзор литературы.

Инфекции после трансплантации гемопоэтических клеток.

Трансплантация гемопоэтических клеток широко используется при лечении различных форм гемобластозов. При этом программа подготовительного предтрансплантационного кондиционирования, вид трансплантации, источник гемопоэтических клеток определяются в зависимости от характера заболевания. Так, при острых лейкозах (ОЛ) и хроническом миелолейкозе (ХМЛ) выполняется преимущественно трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток, поскольку именно при этих заболеваниях доказана высокая противоопухолевая эффективность феномена «трансплантат против лейкоза» [1,2,3,16,17,18,30]. При лимфогранулематозе (ЛГМ), лимфосаркоме (ЛС) и множественной миеломе (ММ) трансплантируют в основном аутологичные гемопоэтические клетки [2,3,19,21,23,24].

Схемы высокодозной терапии, применяемой перед трансплантацией, содержат препараты, специфичные для каждого вида опухолевых клеток. Пациентам с лейкозами кроме режима кондиционирования, включающего в себя бусульфан (16 мг/кг) и циклофосфан (120 мг/кг), применяется фракционированное тотальное облучение тела в суммарной дозе 12 Гр в сочетании с циклофосфаном [2,316,17,19]. При лимфогранулематозе и лимфосаркомах в качестве предтрансплантационного кондиционирования чаще применяют высокие дозы этопозида (800 мг/м2), цитозин-арабинозида (800 мг/м2), кармустина (300мг/м2), мелфалана (140 мг/м2). Но иногда при лимфосаркомах используются режимы с тотальным облучением тела, аналогичные тем, что назначаются при лейкозах. При множественной миеломе высокодозное кондиционирование обязательно содержит мелфалан (140-200мг/м2), в ряде случаев дополнительно вводится циклофосфан или выполняется тотальное облучение тела [2,3,16,17,19,22,25]. В последнее десятилетие все большее число трансплантационных центров стали применять в качестве предтрансплантационного кондиционирования так называемые «немиелоаблативные» или режимы пониженной интенсивности, которые не сопровождаются необратимой аплазией кроветворения. Данная схема включает в себя флюдарабин (180 мг/м2), антитимоцитарный глобулин (40 мг/м2), бусульфан (8 мг/кг). Используются «немиелоаблативные» режимы преимущественно при миелодиспластическом синдроме, апластической анемии, но иногда и при острых лейкозах, хроническом миелолейкозе [2,3,6,29].

Трансплантация аутологичных или аллогенных гемопоэтических клеток после высокодозной химиотерапии позволяет сократить период миелосупрессии, ускорить сроки восстановления гранулоцитов и тромбоцитов периферической крови. Однако полностью избежать глубокой цитопении не удается. Так, трансплантация аутологичного костного мозга сопровождается весьма продолжительной аплазией кроветворения: число гранулоцитов периферической крови не превышает 0,5х109клеток/л в среднем в течение более трех недель. При этом летальность, связанная с инфекционными осложнениями в раннем посттрансплантационном периоде, может достигать 5-10% [7,18,23,25,27]. После трансплантации аллогенного костного мозга период критической нейтропении на несколько дней короче, однако, риск тяжелых инфекций остается весьма высоким [16,17,18,48].

Введение в клиническую практику колоние-стимулирующих факторов, использование в качестве трансплантата мобилизованных стволовых гемопоэтических клеток периферической крови, применение современных противомикробных препаратов позволило значительно обезопасить этот метод терапии. Так, показатели ранней посттрансплантационной летальности в последние годы, например, после аутотрансплантации не превышают 1,5-2% [8,19,21,24,27,36,37].

Клинические исследования предыдущего десятилетия показали, что реинфузия стволовых гемопоэтических клеток крови по сравнению с реинфузией костного мозга, обеспечивает более ранние сроки восстановления уровня гранулоцитов периферической крови, а сокращение длительности нейтропении при этом сопровождается статистически достоверным уменьшением продолжительности периода фебрильной лихорадки и антибиотикотерапии [14,20,21,27,33,36,37]. Группа исследователей из Германии во главе с Reich G. изучали инфекционные осложнения, возникавшие в первые 30 дней после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток крови, у 117 пациентов. Продолжительность периода нейтропении (<0,5х109 клеток/л) составляла в среднем 8 дней. Антибактериальная терапия применялась всего 63% больным: 35,4% - по поводу лихорадки неясного генеза, а 27,6% - по поводу документированной бактериемии и пневмонии. Длительность антибактериальной терапии у этих больных была достаточно короткой - в среднем 4 дня. Инвазивные грибковые инфекции в раннем посттрансплантационном периоде встречались у 3 больных [123].

Тем не менее, до сих пор не опубликовано четких сведений, подтверждающих снижение частоты инфекционных осложнений после трансплантации мобилизованных гемопоэтических клеток крови. Schiodt I. с соавторами сопоставляли течение раннего периода после аутотрансплантации в зависимости от вида миелотрансплантата. В исследование были включены 61 пациент: 28 – после трансплантации костного мозга и 33 – после трансплантации гемопоэтических клеток крови. Достоверных различий в структуре инфекционных осложнений между двумя группами пациентов найдено не было [131].

Nucci M. с соавторами ретроспективно сравнили частоту и тяжесть инфекционных осложнений после аллогенной трансплантации в зависимости от вида миелотрансплантата. Было показано, что у больных, которым трансплантировали гемопоэтические клетки крови, период нейтропении был короче, однако различий по частоте и характеру инфекций, а также длительности антибактериальной терапии в первые 30 дней после трансплантации не отмечалось [115]. Более того, Offidani М. с соавторами не удалось подтвердить положительную роль Г-КСФ, назначавшегося 150 больным после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток с целью укорочения периода нейтропении. Исследователи не зафиксировали снижение частоты инфекционных осложнений в ранние сроки после трансплантации [117].

Первые 30 дней после трансплантации характеризуются аплазией кроветворения и глубокой иммуносупрессией, необходимой для приживления миелотрансплантата. Этот период определен клиницистами как первый или ранний [29]. В течение этого периода у реципиентов гемопоэтических клеток кроме длительной нейтропении отмечается еще один фактор риска развития инфекции – это нарушение целостности кожи и слизистых оболочек. Внутривенные катетеры, которые устанавливаются больным для парентерального введения лекарственных средств, компонентов крови и парентерального питания, могут оказаться входными воротами для условно-патогенных микроорганизмов, контаминирующих кожу (например, коагулазонегативных стафилококков, золотистого стафилококка, энтерококков и дрожжевых грибов рода Candida) [35,119,125]. Слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта повреждаются вследствие токсического влияния высокодозной химиотерапии. Микрофлора полости рта и кишечника также является источником инфекции. В этих случаях «проблемными» микроорганизмами обычно бывают грамотрицательные бактерии и дрожжевые грибы рода Candida, при удлинении периода нейтропении существует опасность возникновения инвазивного аспергиллеза [10,12,51,71,83,93,101,111,129].

Второй, или промежуточный период после трансплантации включает в себя период времени с 31 по 100 дни после трансплантации [29,84,112,116]. Эти сроки характеризуются нарушением клеточного и гуморального звена иммунитета как у реципиентов аллогенного, так и аутологичного трансплантата. Хотя к концу первого месяца после трансплантации количество нейтрофилов периферической крови приближается к нормальным значениям, функциональное состояние этих клеток остается нарушенным. Риск возникновения инфекции сохраняется высоким. В исследовании Zimmerli W. было показано, что если в эти сроки у реципиента аллогенного костного мозга развивается РТПХ, то нормализации функции нейтрофилов не происходит в течение длительного периода. Авторам удалось доказать, что между дефектом функции нейтрофилов и возникновением пирогенных реакций существует четкая зависимость [151].

Кроме того, в эти сроки реципиентам аллогенных гемопоэтических клеток применяются иммуносупрессивные препараты, направленные на профилактику или лечение РТПХ [92,118,130]. Эти мероприятия еще более повышают восприимчивость пациентов к инфекциям. Среди инфекционных осложнений преобладают вирусные инфекции, вызванные вирусом простого герпеса 1,2 типов или цитомегаловирусом [40,48,67,78,94,106,113]. Нередко вирусные инфекции принимают генерализованный характер и сопровождают суперинфекцию, вызванную условно-патогенными микроорганизмами [110]. В эти сроки довольно часто наблюдаются инфекционные осложнения, обусловленные такими патогенными микроорганизмами как Pneumocystis carinii и грибами рода Aspergillus [8,42,64,82,83,112,148].

Третий или поздний период после трансплантации условно начинается после +100 дня [29,84,111,115]. Через 3-4 месяца после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток частота инфекционных осложнений снижается [37]. А у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию, риск развития инфекций остается все еще высоким, поскольку именно в эти сроки развивается хроническая РТПХ, клиническое течение которой сопровождается выраженным дефектом как гуморального, так и клеточного иммунитета [1,35,80,92,118]. Инфекции, осложняющие течение этого периода, в большинстве случаев, вызваны вирусами: цитомегалии, вирусом Эпштейна-Барр, вирусом ветряной оспы, респираторно-синцитиальными вирусами [40,47,52,63,67,69,75,90,95,116,144]. В литературе представлены сведения, что глубокий дефицит Т - клеточного звена иммунитета за счет снижения уровня CD4+ клеток способствует появлению инфекций, вызываемых грибами, Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii и инкапсулированными бактериями [9,42,53,59,102,104,122,137,148].


    1. Характеристика раннего периода после трансплантации

гемопоэтических клеток.

Ранний период после трансплантации гемопоэтических клеток, включающий в себя период с 0 дня по 30 день после трансплантации, характеризуется приживлением миелотрансплантата. Токсическое действие предтрансплантационного кондиционирования на кожу и слизистые желудочно-кишечного тракта, а также нейтропения являются основными предрасполагающими факторами в развитии инфекционных осложнений. Уже во время проведения предтрансплантационного кондиционирования больным выполняется строго определенный набор профилактических мероприятий, направленных на предупреждение инфекционных осложнений. Среди них – изоляция больного в асептических палатах, селективная деконтаминация кишечника, обработка кожи и слизистых антисептиками. Тем не менее, инфекция остается серьезной проблемой [6,18,23,27,62,69,80,140].

Наиболее частыми клиническими манифестациями инфекционных осложнений в эти сроки являются фебрильная лихорадка, мукозиты, пневмония, бактериемия. В большинстве случаев инфекционный процесс может проявляться только лишь лихорадкой на фоне нейтропении [7,8,50,58,66,89,131,135,138].

Во время первого эпизода лихорадки у реципиентов не всегда удается определить этиологию (патогенный микроорганизм) и локализацию очага инфекции. Так, Moller J. с соавторами сообщали, что фебрильные эпизоды наблюдались у 86% больных при аллогенной трансплантации, и у 93% больных после аутологичной трансплантации. При этом микробиологические исследования крови давали положительный результат не более чем в половине случаев, патоген удавалось выявить лишь у 48-50% обследованных больных. Наиболее частой причиной бактериемии в обеих группах больных оказались коагулазонегативные стафилококки [111].

Salazar R. с соавторами изучали течение раннего периода после высокодозной химиотерапии и аутотрансплантации гемопоэтических клеток у 126 больных с лимфомами и солидными опухолями. Было обращено внимание на высокую частоту фебрильных эпизодов (94%) и бактериемий (31%). Столь значительное число осложнений авторы объясняли тем, что продолжительность глубокой нейтропенией (<0,1х109клеток/л) достигала в среднем 5 дней, хотя период агранулоцитоза после трансплантации длился в среднем 9-11 дней. При этом было отмечено, что причиной возникновения инфекции в 35 случаях являлись внутривенные катетеры [128].

В исследованиях Kolbe K. c соавторами также упоминается высокая частота нейтропенической лихорадки, которая наблюдалась у 94% больных. При этом в 39% случаев документированная бактериемия была представлена в основном грамположительными микроорганизмами [89]. Tomas JF. с соавторами ретроспективно проанализировали 174 фебрильных эпизода, возникавших в ранние сроки после трансплантации. При микробиологическом исследовании крови возбудитель был выявлен в 54% случаев. Среди патогенов 85% составляли грамположительные микроорганизмы, преимущественно коагулазонегативные стафилококки, а 22% - стрептококки из группы зеленящих. Смертность в этой группе больных от бактериальной инфекции равнялась 4,8% [140].

Fere P. с соавторами представили результаты изучения частоты и этиологии инфекционных осложнений у 622 больных, трансплантация гемопоэтических клеток которым выполнялась с 1982 г. по 2001 г. Оказалось, что на одного больного приходилось в среднем по 0,65 эпизоду фебрильной лихорадки. Ведущая роль в генезе фебрильной лихорадки отводилась коагулазонегативным стафилоккокам, которые были выявлены в 42% случаев. В то же время, у каждого третьего реципиента в крови обнаруживались грамотрицательные бактерии (32% случаев). Такие редкие патогены, как анаэробы, встречались в 2%, а фунгемия - в 3% случаев. Бактериемия чаще диагностировалась после аллогенной трансплантации (0,96 эпизода на одного больного), и почти вдвое реже после аутологичной трансплантации (0,44 эпизода на одного больного). Кроме того, авторы представили убедительные сведения о том, что частота фебрильных эпизодов и бактериемий у больных после трансплантации уменьшается с каждым годом. Так, до 1990г. на одного больного приходилось по 0,92 эпизоду указанных осложнений; в период с1990 по 1996гг.- по 0,66 эпизоду; с 1997 по 2001гг. – по 0,55 эпизоду фебрильной лихорадки [66].

Помимо бактериемии тяжелым инфекционным осложнением после трансплантации гемопоэтических клеток является пневмония [40,51,74,76,103]. Группа исследователей во главе с J-H. Yoo изучали характер инфекционных осложнений у 306 реципиентов гемопоэтических клеток. Авторы опубликовали данные о том, что пневмония являлась ведущим осложнением в ранние сроки после трансплантации и частота ее в период с 1993г. по 1999г. достигала 34,8% [84].

Chien-Shing Chen при анализе инфекционных осложнений у 1359 реципиентов гемопоэтических клеток отметил, что пневмония была диагностирована у 341 пациента, то есть частота этого осложнения составила 25%. У 144 пациентов удалось определить этиологию поражения легких. Так в 33(10%) случаях пневмония оказалась вирусной природы, в 31(9%) – бактериальной и в 20(6%) – смешанной природы. В 25(7%) случаях был диагностирован идиопатический пневмонит, в 19(6%) случаях – выявлены грибы, а в 16(5%) случаях пневмония была вызвана Pneumocystis carinii. Кроме того, авторы показали, что инфекционное поражение легочной ткани в раннем периоде после трансплантации встречалось чаще у больных после аллогенной, чем после аутологичной трансплантации (34% и 13%, соответственно). Также были представлены сведения о том, что после трансплантации от неродственного донора пневмония развивалась чаще, чем после трансплантации от родственного донора (39% и 26%, соответственно) [53].

На рабочем совещании Европейской группы трансплантации костного мозга (ЕВMT) в 2002 году было отмечено повышение частоты инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae. Так, в течение трех с половиной лет был зафиксирован 51 эпизод системной пневмококковой инфекции. Несмотря на то, что инфекции, вызванные Streptococcus pneumoniae, в основном встречались в более поздние сроки после трансплантации, в 7 случаях пневмококковая пневмония и бактериемия были зарегистрированы в период с 1 по 35 дни (в среднем на 3 день) после трансплантации. В 2 (28%) из этих 7 случаев осложнения привели к летальному исходу. Кроме того следует отметить, что пневмококковая инфекция встречалась чаще после аллогенной трансплантации, чем после аутологичной (12% против 4%, р<0,01) [65].

В ряде случаев вопрос об уточнении локализации очага инфекции остается спорным. Некоторые авторы считают, что некротические поражения слизистых желудочно-кишечного тракта (как полости рта, так и кишечника) можно расценивать как очаги инфекции [19,58,108,132,134]. Wardley AM. с соавторами опубликовали результаты анализа частоты и характера стоматитов у больных после аллогенной трансплантации в условиях традиционного миелоаблативного кондиционирования. Стоматиты встречались в 99% случаев и в 67,4 % достигали III –IV степени тяжести [146].

Стоматит, развившийся вследствие токсического действия предтрансплантационного кондиционирования, зачастую являлся потенциальным источником бактериемии [62,65].

Labarca JA. с соавторами описали 8 случаев бактериемии, вызванной Stenotrophomonas maltophilia, после аллогенной трансплантации. Во всех представленных случаях глубокая длительная нейтропения сопровождалась тяжелыми мукозитами [91]. Lucas VS. с соавторами изучали микрофлору слизистой рта после аллогенной трансплантации. Сбор слюны и ее микробиологическое исследование осуществляли до и в различные сроки после трансплантации. Оказалось, что в период нейтропении количество патогенных стрептококков увеличивалось с 12,1% до 48,4% [96]. Результаты еще нескольких исследований подтверждают важность исследования микрофлоры при стоматитах. Так стрептококки из групп зеленящих, выявляемые после трансплантации в полости рта, вызывали неконтролируемый сепсис и септический шок [39,91,93,134].

Sook Bin Woo, проведя анализ осложнений после 59 трансплантаций костного мозга, показал, что поражение слизистой полости рта встречалось в 76,3 % случаях (78,6% - при ауто-ТКМ, 70,6%- при алло-ТКМ). Чаще всего мукозит развивался на 5 день после трансплантации. Поражение слизистой полости рта в столь ранние сроки расценивалось как токсическое воздействие высоких доз миелосана, применявшегося в качестве предтрансплантационного кондиционирования. Эпителизация поврежденной слизистой происходила на 15 день после трансплантации и совпадала с периодом восстановления уровня нейтрофилов более 0,5х109 клеток/л. Авторами было проведено сопоставление частоты колонизации слизистой полости рта дрожжевыми грибами с частотой инвазивного кандидоза. Оказалось, что колонизация слизистой полости рта дрожжевыми грибами рода Candida определялась в 47,4% случаях, в то время как инвазивный кандидоз у наблюдавшихся больных был зарегистрирован в 2(3,4%) случаях. Кроме того, было отмечено, что Candida spp. со слизистой полости рта выявлялись одинаково часто как у больных с тяжелыми мукозитами, так и без этого осложнения [62,138].

По данным литературы, у 50% реципиентов гемопоэтических клеток определялся стоматит, вызванный Candida spp., но инвазивный кандидоз регистрировался у 18,0-38,6% пациентов и не всегда коррелировал с наличием мукозита [34,54,57,61,62,132]. Среди возбудителей кандидозного эзофагита ведущее место занимала C. albicans, затем следовали C. tropicalis, C. krusei, С. kefyr, C. parapsilosis и C. glabrata, которые при эзофагитах встречались редко. Однако по данным некоторых трансплантационных центров, частота обнаружения этих патогенов возрастала у реципиентов, антигрибковая профилактика которым проводилась флуконазолом [10,12,54,62].

Немаловажная роль в этиологии мукозитов, по данным литературы, отводится вирусам семейства герпес. Так, Carrega G. с соавторами исследовали соскоб с поврежденной слизистой у 20 детей, которым проводилась высокодозная химиотерапия с последующей аутотрансплантацией. У 10 больных с тяжелыми проявлениями стоматита был выявлен вирус простого герпеса: вирус простого герпеса 1 типа встречался намного чаще, чем вирус простого герпеса 2 типа (8% и 2%, соответственно) [48]. Lloid ME. исследовал биоптаты язвенных дефектов на слизистой языка и щек у 7 больных после аллогенной трансплантации, и у 5 из этих пациентов иммуногистохимически был выявлен антиген цитомегаловируса [95].

Поражение слизистой кишечника клинически проявляется диареей. Если диарея сопровождается лихорадкой и болевым синдромом, вздутием кишечника и секвестрацией жидкости, речь идет о нейтропеническом энтероколите и тифлите микробной этиологии [19,108,150]. Спектр возбудителей при этом очень разнообразен: Candida spp., Pseudomonas spp., Escherichia coli, Clostridium spp., Klebsiella spp., Streptococcus bovis, Citrobacter spp., Bacillus fragilis, Enterobacter spp., Acinetobacter spp., и другие грамотрицательные бактерии. Нередко возникшая диарея ассоциирована с Clostridium difficile. Диагностируемый в этих случаях псевдомембранозный энтероколит может явиться жизнеугрожающим осложнением [19,28,51,71,87,108,139].

При анализе структуры инфекционных осложнений необходимо учитывать важную роль микробной колонизации слизистых в развитии системной инфекции. Как свидетельствуют многочисленные публикации, эндогенная флора больного является одним из основных источников инфецирования, а у пациентов с колонизированными слизистыми риск развития инфекционных осложнений значительно выше, чем у больных с отсутствием микробной колонизации [28,51,71,93,101,111,129,139]. При этом наиболее частыми возбудителями бактериемии оказывались грамположительные микроорганизмы, хотя нередко выявлялись и грамотрицательные бактерии. Так, Rotstein C. наблюдая 25 больных после аллогенной трансплантации, выявил 58 эпизодов бактериемий и 6 эпизодов фунгемий. Наиболее частым патогеном (32 случая) оказался коагулазонегативный стафилококк. Возникновению стафилококковой бактериемии предшествовала распространенная колонизация, коагулазонегативный стафилококк был обнаружен в 31(86%) из 36 мазков из зева, в 25(71%) из 35 образцов кала и в 6(86%) из 7 посевов крови из катетера Хикмана. Стрептококки из группы зеленящих были обнаружены в 26(81%) из 32 исследований микрофлоры зева, при этом отмечалась высокая корреляция с возникновением бактериемий – 88% [125]. Donelly JP. также утверждал, что источником бактериемии, вызванной коагулазонегативным стафилококком, являлась эндогенная флора, колонизировавшая слизистые желудочно-кишечного тракта [61,62].

В опубликованной литературе встречаются сведения о том, что некоторые полирезистентные грамположительные бактерии, например, Corynebacterium jeikeium, могут обуславливать вялотекущие инфекционные процессы. А такие грамположительные микроорганизмы, как Staphylococcus аureus, зеленящие стрептококки, пневмококки, при отсутствии своевременно начатой адекватной антимикробной терапии могут вызывать фульминантно протекающие системные инфекции, приводящие к летальному исходу. Грамотрицательные бактерии, особенно Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli и Klebsiella spp., также остаются частыми причинами системных инфекционных осложнений [7,58,79,87,93,110,111,121,125,139].

Начиная с 1980 г. возросла частота обнаружения энтерококков, устойчивых к ванкомицину. Так, Gordts B. с соавторами показали, что источником энтерококков устойчивых к ванкомицину являлся желудочно-кишечный тракт [71]. При этом факторами, индуцирующими колонизацию слизистой кишечника ванкомицин-устойчивыми энтерококками, оказались терапия цефалоспоринами и длительная госпитализация больных [28,51]. Bronc M. с соавторами описали вспышку нозокомиальной инфекции, вызванной ванкомицин-устойчивыми штаммами энтерококков, у реципиентов гемопоэтических клеток. Бактериемия возникла у 8(27,6%) пациентов, при этом колонизация слизистой кишечника определялась в 21 из 29(72,4%) случаев, а у части пациентов была выявлена колонизация нескольких локусов (штаммы высевались из зева, мочи, влагалища, с кожи) [45].

Помимо бактериальной флоры нередко причиной тяжелых системных инфекций после трансплантации гемопоэтических клеток являются грибы. Грибковые инфекции развиваются чаще всего через 2–3 недели после трансплантации и являются, как правило, суперинфекциями [12,47,54,61,83,101,111,129]. Предрасполагающими факторами в развитии инвазивных грибковых инфекций, по данным литературы, являются длительная нейтропения, терапия глюкокортикостероидными препаратами по поводу РТПХ и антибактериальная терапия [79,83,92,101,130]. При аутологичных трансплантациях грибковые инфекции встречаются реже, чем при аллогенных, что обусловлено коротким периодом нейтропении и антибиотикотерапии [33,36,37,78,88,117,128,131].

Carole A. с соавторами показали, что наиболее частыми возбудителями грибковой инфекции являлись грибы рода Candida (11-25% случаев) и грибы рода Aspergillus (4-20% случаев) [47].

В раннем периоде после трансплантации кроме грибкового поражения желудочно-кишечного тракта и вагинального кандидоза может присоединиться и диссеминированная форма кандидоза, включающая поражение печени и селезенки (13%-23% случаев). Летальность, обусловленная системной кандидозной инфекцией, в раннем посттрансплантационном периоде достигает 40% [29,47,78,82,83,101,102].

При инвазивном аспергиллезе наиболее часто поражаются легкие(80%-90% случаев), аспергиллез придаточных пазух носа встречается реже - в 15% случаев [47,54,60,82,83]. Определение антигена Aspergillus (галактомананна), цитологическое и микологическое исследование бронхоальвеолярной жидкости являются высокоспецифичными методами диагностики инвазивного аспергиллеза у больных после трансплантации гемопоэтических клеток [74,82,99,100,124,141,145]. Летальность при инвазивном аспергиллезе составляет 30-50%, а при сохраняющейся нейтропении или РТПХ - 90 % [13,47,60,101].

Более редкой формой грибковой инфекции в этом периоде являлась инфекция, вызванная иными мицелиальными грибами, например Fusarium spp. В одном из исследований данная инфекция была выявлена на 17 день после трансплантации гемопоэтических клеток, и по характеру течения были схожи с инвазивной и диссеминированной формами аспергиллеза. Необходимо помнить, что при диссеминированной форме фузариоза наблюдается вовлечение костей, костного мозга, кожи и мягких тканей, а так же инвазивное поражение легких и других органов[38,47,68].

Вирусные инфекции, встречавшиеся в раннем периоде после трансплантации, чаще всего были ассоциированы с вирусом простого герпеса 1,2 типов. Механизмом развития инфекции являлась ее реактивация. У 80% серопозитивных реципиентов в течение 4 недель после трансплантации развивались клинические проявления болезни. Наиболее частой манифестацией герпетической инфекции являлись гингивиты и стоматиты. При этом у половины больных поражение слизистых ротовой полости и глотки не сопровождалась классическим поражением губ. У 10-15% реципиентов гемопоэтических клеток инфекции, вызванные вирусом простого герпеса второго типа, протекали в виде язвенного поражения гениталий и области промежности [29,47,48].


1.2. Характеристика промежуточного периода после трансплантации гемопоэтических клеток.

Через 1,5 – 2 месяца после трансплантации гемопоэтических клеток у реципиентов полностью восстанавливаются показатели гранулоцитов и лимфоцитов периферической крови [2,3,16,17,19,21]. Однако в эти сроки у реципиентов как аллогенных, так и аутологичных гемопоэтических клеток сохраняется выраженный дефект клеточного и гуморального иммунитета. Выявляется значительное снижение уровня CD4+ и повышение уровня CD8+ Т-клеток, отмечается дефицит иммуноглобулина G (IgG) и иммуноглобулина А (IgA) [29,54,118]. И если у реципиентов аутологичных гемопоэтических клеток нормализация показателей иммунитета отмечается в среднем через 6 месяцев после трансплантации, то восстановлению иммунной системы у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток может препятствовать длительное применение иммунносупрессивных препаратов с целью профилактики или лечения РТПХ, а также иммунный дисбаланс, сопровождающий реакцию трансплантат против хозяина. [35,76,80,92,112,130]. В связи с этим частота и характер инфекционных осложнений во втором или промежуточном периоде после трансплантации у реципиентов аутологичного и аллогенного трансплантата могут значительно отличаться.

Ряд исследователей отмечали, что применение именно глюкокортикоидов с целью лечения РТПХ приводит к повышению риска развития системных грибковых и бактериальных инфекций после аллогенной трансплантации [54,76,82,83,92,110,130,148]. Так Ho VT. с соавторами проанализировали прогностические факторы развития тяжелых пневмоний и их частоту в промежуточном периоде после трансплантации в зависимости от вида трансплантации. У реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток пневмонии встречались в 24%, в то время как у реципиентов аутологичных - лишь в 2,9% случаев. При этом было определено влияние иммуносупрессивной терапии на частоту развития пневмонии. У пациентов, которым проводилась профилактика РТПХ циклоспорином А и метотрексатом, частота пневмонии достигала 33%. После трансплантации гемопоэтических клеток, из которых были удалены Т-лимфоциты, что позволяло не выполнять профилактическую иммуносупрессию, инфекционные поражения легких развивались значительно реже - в 8% случаев [76].

В работе Hoyle C. было проанализировано течение посттрансплантационного периода у 818 реципиентов аутологичных и 1007 реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток. Авторы отметили что, в первые три месяца после трансплантации у 113 (6,2%) пациентов были отмечены жизнеугрожающие инфекции, подавляющее большинство из которых развивались на фоне РТПХ [78].

В другом исследовании инфекционные осложнения после аллогенной трансплантации в период с 50 по 100 дни были зарегистрированы в 43,9% случаев [116].

Бактериальные инфекции в этом периоде, как и в более ранние сроки, могут быть ассоциированы с центральным венозным катетером. Инфекционным агентом в данном случае также чаще бывают грамположительные микроорганизмы, в частности стафилококки [7,20,119,125]. В то же время в работе французских исследователей было отмечено, что системные бактериальные инфекции в период с 30 по 100 дни после трансплантации диагностировались у 33% больных и были вызваны преимущественно грамотрицательными микроорганизмами [110].

Одной из часто встречаемых инфекций в эти сроки является инфекция, вызванная Pneumocystis carinii. Это осложнение развивается у 5% - 32% реципиентов [47,64,97,112,122,148]. Инфекция, вызванная Pneumocystis carinii, характеризуется изолированным поражением легких, что связано с крайней низкой вирулентностью возбудителя. Однако в литературе встречаются сведения о вовлечении в инфекционный процесс костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, печени, желудочно-кишечного тракта, сердца, надпочечников и глаз [9,29,42]. В большинстве таких случаев вышеуказанные поражения являются случайной находкой, и лишь в некоторых случаях течение болезни проявляется клинически. Для обнаружения Pneumocystis сarinii может быть использован различный клинический материал (бронхоальвеолярная жидкость; трахеальный аспират; трансбронхиальный биоптат; материал, полученный при открытой биопсии легких). Разработано множество непрямых диагностических тестов, однако, наиболее информативными методами в диагностике являются метод иммунофлюоресценции и полимеразно-цепная реакция [4,5,9,42,97,99,100].

Не менее частыми осложнениями в период с 31 по 100 дни после трансплантации являются грибковые инфекции. Среди них – хронический диссеминированный гепато-лиенальный кандидоз, а также кандидоз легких и др. [9,47,54].

Риск возникновения грибковых инфекций возрастает у пациентов с несостоятельностью или отторжением трансплантата. Jantunen с соавторами показали, что пациенты с тяжелыми проявлениями реакции трансплантат против хозяина также высоко восприимчивы к инвазивному аспергиллезу. Частота пневмонии, вызванной грибами рода Aspergillus, достигает 10%, летальность при этом остается по-прежнему высокой и составляет 90% [82,83].

Grow WB. с соавторами проанализировали частоту инвазивного аспергиллеза при 93 аллогенных и 149 аутологичных трансплантациях. Исследование выполнялось на протяжении 20 месяцев после трансплантации. Оказалось, что у реципиентов аутологичных гемопоэтических клеток не было констатировано случаев аспергиллеза, тогда, как у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток в промежуточном периоде инвазивный аспергиллез отмечался в 15,1% случаев. Грибковая инфекция развивалась в среднем на 92 день после трансплантации. Предрасполагающими факторами у этих больных являлись: применение кортикостероидов более 21 дня и наличие цитомегаловирусной инфекции в посттрансплантационном периоде [73].

Конкурирующей по частоте с бактериальными и грибковыми инфекциями в промежуточном периоде после трансплантации является цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция. Частота развития инфекции, вызванной цитомегаловирусом, у серопозитивных больных колеблется в среднем от 20% до 86%, а частота развития ЦМВ – болезни составляет от 2% до 43% [29,31,32,41,70,106,109,142,149]. Пневмония, вызванная вирусом цитомегалии, встречается в период с 45 по 75 день после трансплантации в основном у пациентов, которым была проведена аллогенная трансплантация. Летальность от пневмонии при этом достигала 80 - 100% [26,40,67,94,95,148,149].

Многие исследователи отмечали немаловажную роль в развитии цитомегаловирусной инфекции антитимоцитарного глобулина, применявшегося во время предтрансплантационного кондиционирования или с целью лечения РТПХ [32,40,106,107,109,112]. Так, по данным Mohty M. с соавторами, инфекция, вызванная вирусом цитомегалии, встречалась у 65% больных после кондиционирования в режиме пониженной интенсивности, и в 15-20% случаев привела к летальным исходам [110]. В литературе встречаются даннные, что частота цитомегаловирусной инфекции у пациентов после аллогенной трансплантации, которым было проведено предтрансплантационное кондиционирование в классическом миелоаблативном режиме, ниже, чем у тех, которым проводилось кондиционирование в режиме пониженной интенсивности, содержавшем антитимоцитарный глобулин [113]. Так у пациентов после кондиционирования в немиелоаблативном режиме виремия встречалась в 42% случаев [26,31,41,94,107,141].

В ряде случаев диагностика ЦМВ-инфекции была крайне затруднена, особенно если это осложнение присоединялось на фоне развернутой картины хронической РТПХ. При этом клиника ЦМВ-инфекции сочеталась с клиническими проявлениями РТПХ: поражение кишечника вследствие РТПХ и ЦМВ-энтерит, ЦМВ-колит или ЦМВ-гепатит и поражение печени вследствие РТПХ [26,31,45,94,95,149,150].

В литературе представлены немногочисленные сведения о поражении цитомегаловирусом желудочно-кишечного такта, печени и желчевыводящих путей [47,148,149,150]. Эзофагит, вызванный вирусом цитомегалии, встречался в среднем на 40 день после трансплантации и характеризовался множественными эрозиями в дистальном отделе пищевода. Энтериты, вызванные ЦМВ, наблюдались в 1% [47,95]. Xu L. с соавторами проанализировали 6 случаев энтеритов, вызванных цитомегаловирусом. Осложнение развивалось в период с 42 по 57 дни после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток. У всех больных отмечались клинические признаки РТПХ. Цитомегаловирусная природа энтерита была доказана на основании гистологического исследования биопсированного материала [150].

Поражение центральной нервной системы и органов зрения вирусом цитомегалии диагностировались редко и в основном у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток [29,95,102].

Данные литературы относительно цитомегаловирусной инфекции при аутологичной трансплантации весьма противоречивы. Так, в ряде публикаций представлены данные о низкой частоте инфекции, вызванной цитомегаловирусом. Однако некоторые исследователи сообщали сведения о повышенном риске цитомегаловирусной инфекции у пациентов, которым были перелиты CD34+-селектированные гемопоэтические клетки, а также у тех реципиентов аутологичных гемопоэтических клеток, которым ранее проводилось лечение флюдарабином [77,148,149].

Спектр вирусов, обуславливающих инфекционные осложнения в промежуточном периоде после трансплантации, весьма разнообразен. Среди возбудителей встречаются аденовирусы, вирусы парагриппа, ретровирусы и др. Осложнения, вызванные аденовирусами, наблюдаются у 5% - 20% больных и могли быть как изолированными, так и системными (в виде интерстициальной пневмонии, поражения желудочно-кишечного тракта, гепатита или тубуло-интерстициального нефрита, цистита) [29,47,49,52,63,69,75].

La Rosa AM. с соавторами проанализировали частоту аденовирусной инфекции у 2 889 реципиентов гемопоэтических клеток. Поражение верхних дыхательных путей встречалось у 20, пневмонии у 15, энтериты у 18, геморрагические циститы у 10 больных, а диссеминированные процессы - в 13 случаях. У пациентов с поражением легких аденовирусной этиологии смертность составила 73%, а у пациентов с диссеминированной формой – 61%[90].

Поражение легких у реципиентов могло быть обусловлено и такими вирусами, как респираторно-интерстициальный вирус и вирус парагриппа 3 типа. Частота этих вирусных инфекций достигала 25%-50%. В 30% случаев возможны летальные исходы. Заболевание протекало как в виде вторичной инфекции, так и в виде изолированного поражения легочной ткани. В ряде случаев респираторно-интерстициальный вирус вызывал синуситы [47,52,69].

Вирус парагриппа 3 типа встречался с равной частотой (от 2% до 5%) как после аллогенной, так и после аутологичной трансплантации, и характеризовался преимущественно поражением дыхательных путей. Пневмония, вызванная вирусом парагриппа 3 типа, диагностировалась в 24% случаев и в основном у больных, которым проводилась иммуносупрессивная терапия глюкокортикостероидными препаратами по поводу реакции трансплантат против хозяина. При этом часто наблюдалось сочетание с аспергиллезом и бактериальной инфекцией [69].

В литературе представлены данные о поражении желудочно-кишечного тракта ретровирусами и коксакивирусами у пациентов после трансплантации. Частота этих инфекций составила 27%,а летальность от этих осложнений – 55% [29,47,108].

Геморрагические циститы вирусного происхождения после трансплантации встречались у 17-20% пациентов. Одним из предрасполагающих факторов развития цистита являлось токсическое действие циклофосфана, который входил в схемы предтрансплантационного кондиционирования. По данным литературы циститы возникали вследствие реактивации аденовируса 11 типа, вируса простого герпеса 1 типа и вируса цитомегалии [43,47,84,126,148]. Ученые из Кореи опубликовали данные о том, что геморрагические циститы, вызванные ВК-вирусом, представителем полиомавирусов, были диагностированы у 11(5%) из 242 больных в промежуточном периоде после трансплантации и возникали в среднем на 37 день после трансплантации [84].

Кроме представленных выше бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, осложняющих течение посттрансплантационного периода, у реципиентов гемопоэтических клеток встречались и другие, например, паразитарные инфекции. Токсоплазмоз, возбудителем, которого является Toxoplasma gondii, редкая и тяжело протекающая инфекция [59]. По данным Mele A., частота токсоплазмоза после трансплантации составляет в США - 0,3%, во Франции - 5%, а в Великобритании - 1,25 % [104]. В большинстве случаев это осложнение присоединялось в период от 31 до 100 дня после трансплантации и чаще всего возникало у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток. Диагностика токсоплазмоза затруднена, так как в первые дни заболевание протекало бессимптомно, и порой единственным проявлением инфекционного процесса, была лишь лихорадка. Нередко, уже в дебюте, токсоплазмоз принимал диссеминированный характер, что в короткие сроки приводило к поллиорганной недостаточности и смерти больного [44,59,81,102,104].

Наиболее частыми локализациями токсоплазмоза являлись легкие, сердце, головной мозг, печень. Поражение центральной нервной системы клинически характеризовались судорожным синдромом (14%), головными болями (13%), нарушением сознания (13%), тремором (5%) и гемипарезами (2%). Симптомами поражения легких являлись одышка (12%), гипоксемия (6%), тахипноэ (7%) и кашель (6%) [57]. Заболевание протекало в виде изолированного медленно прогрессирующего энцефалита или пневмонии, а также в виде диссеминированной генерализованной формы. Церебральные формы токсоплазмоза, по данным литературы, возникали в среднем на 76 день после трансплантации. Примерно в 80% случаев удавалось их диагностировать и своевременно назначать специфическую терапию. Диссеминированные формы токсоплазмоза были выявлены в 80% случаев при аутопсии [102,104].

Small TN. с соавторами сообщили, что токсоплазмоз развивался в 40% случаях, если у донора и реципиента определялся высокий уровень иммуноглобулинов класса G к Toxoplasma gondii, и в 30% случаях, если серопозитивными были только реципиенты. Предрасполагающими факторами для развития инфекции оказались наличие у реципиентов гемопоэтических клеток антител к Toxoplasma gondii, которые выявлялись еще до трансплантации, а также инфузия аллогенных гемопоэтических клеток, из которых были удалены Т-клетки [137].

Диагностика токсоплазмоза осуществляется серологическими исследованиями (мониторинг уровня антител классов IgA, IgM, IgG) и методом ПЦР (выделение ДНК Toxoplasma gondii в клетках крови). Метод ПЦР является высоко специфичным (100%), но обладает низкой чувствительностью (30-50%). Некоторые исследователи предлагают использовать ПЦР для мониторинга эффективности терапии токсоплазмоза [81,137].


1.3. Характеристика позднего периода после трансплантации гемопоэтических клеток.

Через 3-4 месяца после трансплантации у реципиентов аутологичных и аллогенных гемопоэтических клеток без признаков реакции трансплантат против хозяина значительно реже встречаются тяжелые инфекционные осложнения. Однако у пациентов с признаками РТПХ, которым проводится иммуносупрессивная терапия, и у реципиентов неродственных аллогенных гемопоэтических клеток сохраняется высокий риск возникновения тяжелых инфекций [29,118,130].

Хроническая РТПХ является весьма частым осложнением позднего периода после аллогенной трансплантации, и диагностируется у 30%-50% пациентов после 100 дня после трансплантации [80]. Негативная роль хронической РТПХ в отношении развития поздних инфекционных осложнений отражена в исследованиях Ochs L. Авторы сообщали, что у пациентов с ограниченной формой хронической РТПХ высокий риск возникновения тяжелых инфекций сохраняется на протяжении 6 месяцев после трансплантации гемопоэтических клеток от родственного донора, и даже в течение всего первого года после трансплантации от неродственного донора [116].

Наиболее часто хроническая РТПХ в эти сроки проявляется склеротическими изменениями кожи. В области фиброзных изменений кожи и подкожной клетчатки развиваются язвенные дефекты, что в свою очередь ведет к присоединению вторичной инфекции. Одновременному возникновению мукозитов способствуют поражения слизистой, сопровождающие РТПХ [29,80]. При стоматитах немаловажную роль играет нарушение оттока слюны и недостаточное содержание антител IgA в слюне, а также язвенные дефекты слизистой полости рта [57]. Следует отметить, что наиболее часто такие изменения встречаются у пациентов, которым проводилось предтрансплантационное кондиционирование в немиелоаблативном режиме [112].

Частота инфекционных осложнений в позднем периоде после трансплантации анализировалась в нескольких исследованиях. Отмечено, что в период с 3 по 6 месяц после трансплантации инфекционные осложнения были диагностированы у 21,8% больных, а в период с 6 по 12 месяцев после трансплантации – еще у 25,8% пациентов [84,116].

Ochs L. с соавторами показали, что частота бактериальных инфекций в позднем периоде достигала 52%. При этом в 51,5% случае осложнения были вызваны грамположительныи микроорганизмами, в частности Staphylococcus coagulase-negative, Enterococcus spp. и Staphylococcus aureus, а в 48,5% случаях – грамотрицательными палочками, в основном энтеробактериями. Mohty М. с соавторами в своем исследовании обнаружили, что бактериальные инфекции, вызванные грамотрицательными бактериями, развивались в среднем на 124 день после трансплантации, а частота их составила 33% [110,116]. Наиболее тяжелыми инфекциями, развивающимися на фоне глубокого иммунодефицита, являются бактериальные, вызванные капсулообразующими микроорганизмами, а именно, Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenzae. По данным литературы, в позднем посттрансплантационном периоде пневмонии, вызванные Streptococcus pneumoniae, встречались в 27% случаев [65]. Корейские ученые зарегистрировали 26 случаев бактериальной инфекции в отдаленные сроки после трансплантации, и в одном случае была зарегистрирована бактериемия, вызванная Streptococcus pneumoniae [84].

Второй по значимости в поздние сроки после аллогенной трансплантации является инфекция, вызванная вирусами. Вирусные инфекции присоединялись несколько позже, в среднем на 5-6 месяцах после трансплантации. При этом после аллогенной трансплантации от родственного донора частота цитомегаловирусной инфекции равнялась 35%, инфекции, вызванной вирусом опоясывающего герпеса - 26,2%, а вирусом простого герпеса 1,2 типов - 15%. При аллогенной трансплантации от неродственного донора цитомегаловирусная и герпетическая инфекции встречались практически также часто (33,3% и 17,6%, соответственно), в то время как инфекции, обусловленные опоясывающим герпесом, наблюдались вдвое реже - в 11,8% случаев [47,113,116].

Некоторые авторы отмечали высокий риск развития ЦМВ-болезни в отдаленном периоде после трансплантации, частота которой достигала 81,3%. В 93,8% случаях ЦМВ-болезнь возникала на фоне хронической РТПХ. Смертность в этой группе больных составляла 43,8%, основной причиной которой являлась пневмония [40,84,95,107,109].

Atkinson К. с соавторами также подтвердили, что предрасполагающими факторами возникновения тяжелых вирусных инфекций, в частности вызванных опоясывающим герпесом, являлись хроническая РТПХ и иммуносупрессивная терапия, проводившаяся по ее поводу [35]. Герпетическая инфекция чаще носила ограниченный характер кожных поражений (один или несколько очагов на коже), однако, в 36% случаев приводила к диссеминированным поражениям кожи. У пациентов с клиническими проявлениями РТПХ диссеминация процесса иногда обуславливала тяжелые висцеральные поражения (гепатиты, энцефалиты, пневмонии). Большинство случаев вирусного поражения легких приводили к летальному исходу [47].

В литературе описаны случаи реактивации на фоне иммуносупрессии еще одного представителя вируса семейства герпес – герпесвируса 6 типа. Клинически это протекало в виде кожных высыпаний, интерстициального пневмонита, энцефалита и вовлечения костного мозга [49,63,75].

Грибковые инфекции в позднем периоде после аллогенной трансплантации наблюдаются несколько реже, чем бактериальные и вирусные. Так, представили сведения о том, что грибковые инфекционные осложнения составляли около 20% из всех инфекций позднего периода. При этом грибы рода Candida выявлялись в 33,3% случаев поздних грибковых инфекций при родственной аллогеной трансплантации и в 50% случаев - при неродственной трансплантации. Грибы рода Aspergillus обнаружены в 37,5% грибковых инфекций после трансплантации от родственного донора, и 25% случаев - после трансплантации от неродственного донора [84,116,148].

Следует отметить, что инвазивный аспергиллез остается одной из наиболее тяжелых проблем позднего посттрансплантационного периода. Jantunen E. с соавторами проанализировали течение этого осложнения у 22 больных. Клинические проявления аспергиллеза были диагностированы в период в среднем на 131 день после трансплантации, в основном у реципиентов с развернутой клинической картиной РТПХ. Поражение легких встречалось в 90% случаев, а поражение центральной нервной системы - в 41% случаев [82,83].

В еще более поздние сроки, через 7 – 12 месяцев после трансплантации, самым тяжелым инфекционным осложнением становится пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Lyytikainen O. с соавторами показали, что риск развития пневмоцистной пневмонии в эти сроки составлял около 13,4%. Это осложнение встречалось у 44% больных с развернутой формой РТПХ, которым проводилась длительная терапия кортикостероидами [97]. J-H Yoo с соавторами диагностировали пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii, у 6,5% больных, при этом в 86,7% она возникала на фоне хронической РТПХ и в 53,3% случаев сочеталась с ЦМВ-болезнью [84].

На втором году после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток необходимо помнить о возможности реактивации Mycobacterium tuberculosis у реципиентов, перенесших ранее туберкулез. По наблюдениям некоторых исследователей частота этого осложнения на фоне хронической РТПХ и длительной иммуносупрессивной терапии достигала 85,7%. При этом риск присоединения туберкулеза был значительно выше у реципиентов – носителей цитомегаловирусной инфекции. Авторы указывали, что случаи туберкулеза диагностировались в период с 176 по 734 (в среднем на 452) дни после трансплантации [47,84,136].

Итак, обзор литературы, посвященной инфекционным осложнениям у реципиентов гемопоэтических клеток, показал, что инфекции являются ведущей проблемой посттрансплантационного периода. При этом каждый временной период после трансплантации характеризуется своеобразной инфекционной структурой, обусловленной широким спектром бактериальных, грибковых и вирусных патогенов.

Изучение характера инфекционных осложнений в зависимости от вида миелотрансплантации и при каждой нозологической форме заболевания поможет разработать четкие диагностические, профилактические и лечебные мероприятия, направленные на повышение выживаемости.

Своевременная идентификация микрофлоры, специфичной для каждого клинического отделения, занимающегося трансплантацией гемопоэтических клеток, а также определение роли колонизации микроорганизмов будет способствовать назначению адекватной прецизионной противомикробной терапии.


1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12

Похожие:

Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconИнвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гоу центра образования №1433 на сентябрь 2011 года № п/п02,05
В соответствии с графиком вывоза тбо в течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу сош №728 на февраль 2012 года №
СтатГрадВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconМетодические рекомендации для контролируемой
Стволовые и полустволовые клетки, их свойства и роль. Понятие о колониеобразующих единицах (кое) клеток крови. Бластные, дифференцирующиеся...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу сош №728 на март 2012 года №
В течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу цо №1433 на январь 2012 года
В соответствии с графиком вывоза тбо во время снегопадаежедневноежедневноВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу сош №851 Южного окружного управления образования на январь 2012 года
Ежедневно в рабочие дни в течение месяцав течение месяцав течение месяцав течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гоу сош №543 юоуо до г. Москвы на октябрь 2010 года
В конце месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу центра образования №1433 на апрель 2012 года №
ЕжедневноЕжедневноВ течение месяцВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гоу сош №543 юоуо до г. Москвы на май 2010 года
В течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ конце месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib.znate.ru 2014
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница