Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами




НазваниеИнфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами
страница10/12
Дата01.01.2013
Размер2.08 Mb.
ТипАвтореферат
1   ...   4   5   6   7   8   9   10   11   12


Обнаружение ДНК вирусов семейства герпес в эпителии слизистой оболочки рта не отразилось на частоте возникновения стоматитов как I-II степени тяжести, так и III-IV степени тяжести. Стоматиты I-II степени тяжести были выявлены у 70% больных без обнаружения ДНК герпесвирусов и у 62,5% - при определении вирусспецифической ДНК (Таблица 35).

Выделение ДНК вирусов семейства герпес в эпителии слизистой оболочки рта при стоматитах практически никак не отразилось на составе микрофлоры у реципиентов гемопоэтических клеток. В обеих группах отмечено существенное преобладание грамположительных бактерий.

Таким образом, повреждение слизистой оболочки рта явилось доминирующим осложнением у реципиентов гемопоэтических клеток. При стоматитах I-II степени тяжести преобладала мононкультура, а при стоматитах III-IV степени тяжести –сочетание микроорганизмов. Независимо от тяжести, при стоматитах доминировали грамположительные бактерии (88%). Частота выделения грамотрицательных бактерий и дрожжевых грибов была низкой (7% и 5%, соответственно). ДНК герпесвирусов в эпителии слизистой оболочки рта была обнаружена у 55% (у 24 из 44) реципиентов. Выделение вирусспецифической ДНК не повлияло на частоту возникновения стоматитов как I-II степени тяжести, так и III-IV степени тяжести. ДНК вирусов семейства герпес в эпителии слизистой оболочки рта определяли чаще, чем в крови (55% против 21%). Состав микрофлоры при стоматитах, независимо от того была ли обнаружена ДНК герпесвирусов в эпителии слизистой оболочки рта или нет, был одинаковым.

5.7. Этиология некротической энтеропатии у реципиентов гемопоэтических клеток.

Проведен анализ состава микрофлоры при некротической энтеропатии у реципиентов гемопоэтических клеток.


Таблица 36. Характеристика микрофлоры при некротической энтеропатии у больных

после трансплантации гемопоэтических клеток.




Спектр микроорганизмов

Частота выявления микроорганизмов при некротической энтеропатии в зависимости от вида трансплантации гемопоэтических клеток

аутологичная трансплантация

(n=22)

аллогенная трансплантация

(n=6)

Всего микроорганизмов

19

9

Грамположительные кокки:

S. coagulase-negative

Enterococcus spp.

6/19 (32%)

2

4

4/9 (44%)

2

2

Грамотрицательные палочки:

E. coli

Acinetobacter spp.

Proteus spp.

Klebsiella spp.

P. aeruginosa

6/19 (32%)

3

-

1

1

1

3/9 (34%)

-

1

1

-

1

Дрожжевые грибы:

C. albicans

C. non – albicans:

C. glabrata

C. kefyr

С. parapsilosis

7/19 (36%)

3

4

3

1

-

2/9 (22%)

1

1

-

-

1

Токсин А Сlostridium difficile

0/5

1/6 (17%)


Некротическая энтеропатия развилась у 22 (46%) реципиентов аутотрансплантата и у 6 (17%) – аллотрансплантата. Микрофлора кишечника при некротической энтеропатии была исследована у 28 реципиентов гемопоэтических клеток (у 22 – аутологичных и у 6 – аллогенных). Роста микроорганизмов выявлено не было в 3 случаях при аутотрансплантации. У реципиентов аутотрансплантата отмечено преобладание Candida spp. (7 из 19), а аллотрансплантата - грамположительных бактерий (4 из 9). Частота обнаружения грамотрицательных бактерий была практически идентичной. Исследование кала на токсин А Clostridium difficile было проведено у 11 пациентов. Положительный токсин выявлен у одного реципиента аллотрансплантата (Таблица 36).

Можно отметить, что у реципиентов гемопоэтических клеток некротическая энтеропатия возникала реже, чем стоматиты. Причиной развития некротической энтеропатии были дрожжевые грибы рода Candida.

    1. Характеристика инфекционных осложнений в зависимости от степени тяжести повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.

Частота возникновения инфекционных осложнений и их проявления были проанализированы в зависимости от степени тяжести стоматита у реципиентов гемопоэтических клеток. Результаты исследования представлены в таблице 37.


Таблица 37. Характеристика инфекционных осложнений в зависимости от степени

тяжести стоматита у реципиентов гемопоэтических клеток.




Исследуемые параметры

Характеристика инфекционных осложнений в зависимости от степени тяжести стоматита:

I –II степени

(n= 53)

III – IV степени

(n=30)

Частота фебрильных эпизодов:


один фебр. эпизод

два и более фебр. эпизода


36/53 (68%)*


26/36 (72%)

10/36 (28%)


29/30 (97%)*


17/29 (59%)

12/29 (41%)

Отсутствие антибактериальных препаратов


17/53 (32%)


1/30 (3%)*


Длительность антибактериальной терапии, дни


12,3±1,3


15,2±1,3*


Некротическая энтеропатия

13/53 (25%)

16/30 (53%)*


Тяжелые инфекционные осложнения (пневмония, сепсис)


4/53 (7%)


10/30 (33%)*



В группе больных с легким течением стоматита фебрильные эпизоды были достоверно реже, чем в группе пациентов с тяжелым течением стоматита (68% против 97%, р=0,002). Повторное повышение температуры отмечалось также чаще у больных со стоматитами III – IV степени тяжести (у 41% против 28% больных), различия недостоверны. В группе больных с легким течением стоматита в 32% (у 17 из 53 пациентов) случаях отсутствовала фебрильная лихорадка, и антибактериальные препараты не назначались, в то время как при тяжелом течении стоматита только у 1(3%) больного не потребовалось назначения антибиотиков (р=0,002). Некротическая энтеропатия развилась у больных с тяжелым течением стоматита в 53% случаев, а у больных с легким течением стоматита - в 25% случаев, отличия достоверны (р=0,01). Тяжелые инфекционные осложнения (пневмония, сепсис) встречались также чаще в группе больных со стоматитами III – IV степени тяжести, чем у пациентов со стоматитами I – II степени тяжести (33% и 7% соответственно, р=0,002). Антибактериальная терапия была продолжительнее у больных с тяжелым проявлением стоматита и составила 15,2±1,3 дней, в то время как у больных с легким течением стоматита - 12,3±1,3 дней, различия достоверны (р=0,00001).


Таблица 38. Характеристика инфекционных осложнений в зависимости от степени

тяжести некротической энтеропатии.




Исследуемые параметры


Характеристика инфекционных осложнений в зависимости от степени тяжести некротической энтеропатии:


Отсутствие некротической энтеропатии


(n=55)

I –II степени


(n=16)

III – IV степени


(n=12)

Частота фебрильных эпизодов

один фебр. эпизод

два и более фебр. эпизода

12/16 (75%)


3/12 (25%)

9/12 (75%)

11/12 (92%)


8/11 (73%)

3/11 (27%)

44/55 (80%)


35/44 (80%)

9/44 (20%)

Отсутствие антибактериальной терапии


4/16 (25%)


1/12 (8%)


11/55 (20%)

Длительность антибактериальной терапии, дни


10,4±1,3



12,1±1,8*



10,0±0,7


Тяжелые инфекционные осложнения (пневмония, сепсис)


4/16 (25%)


2/12 (17%)


9/55 (16%)


Проанализирован характер инфекционных осложнений в зависимости от степени тяжести некротической энтеропатии (Таблица 38). Частота возникновения лихорадки (t ≥ 38ºC) была одинаковой в обеих группах больных. Степень тяжести некротической энтеропатии не отразилась на количестве фебрильных эпизодов. Более того, два и более случая лихорадки определялись чаще среди больных с некротической энтеропатией I-II степени тяжести, нежели III-IV (75% против 27%).

Тяжесть клинических проявлений некротической энтеропатии повлияла на длительности антибактериальной терапии. Так у больных с III-IV степенью повреждения слизистой оболочки кишечника период применения антибиотиков был наиболее длительным в сравнении с пациентами, имеющими симптомы I-II степени тяжести некротической энтеропатии (12,1±1,8 против 10,4±1,3 дней, р=0,007) или не имеющими симптомы некротической энтеропатии (12,1±1,8 против 10,0±0,7 дней, р=0,00001). Антибактериальная терапия не проводилась при тяжелом течении некротической энтеропатии лишь одному пациенту, при I –II степени тяжести - четверым.

Суммируя данные по поверхностным инфекциям, можно еще раз отметить, что определяющая роль в развитии инфекционных осложнений отводится, в первую очередь, тяжести повреждения слизистой оболочки рта. Тяжелое течение некротической энтеропатии отразилось лишь на более длительном периоде применения антибактериальных препаратов.

На основании представленных данных можно полагать, что одним из основных локусов, определяющим течение инфекционного процесса, является степень тяжести повреждения слизистой оболочки рта [103]. При тяжелом течении стоматита достоверно чаще были эпизоды лихорадки, продолжительность применения антимикробных препаратов, частота развития некротической энтеропатии и тяжелых инфекционных осложнений.


    1. Микробиологическое исследование миелотрансплантата.

Нами было проведено микробиологическое исследование 47 миелотрансплантатов. В 28 случаях исследовали гемопоэтические клетки периферической крови, а в 19 - костного мозга. Состояние доноров или больных в день эксфузии костного мозга было удовлетворительным, инфекционных осложнений не было. Сбор гемопоэтических клеток периферических крови у 24 пациентов проводился при нормальной температуре тела, а у 4 - после перенесенной инфекции (в одном случае была септицемия, вызванная Escherichia coli, в другом лихорадка в период нейтропении) на фоне сохраняющейся субфебрильной температуры (37,0 – 37,6ºС) и продолжающейся антибактериальной терапии.

С целью выявления микробной контаминации миелотрансплантата были исследованы образцы свежезаготовленной костномозговой взвеси и размороженных лейкоконцентратов. Для микробиологического исследования забирали образцы из пластиковых мешков непосредственно перед переливанием гемопоэтических клеток реципиенту. Переливание гемопоэтических клеток во всех случаях выполнялось больным на фоне нормальной температуры тела, за исключением двух пациентов, у которых в день трансплантации отмечалось субфебрильная лихорадка без документированных очагов инфекции.

При микробиологическом исследовании выявлены микроорганизмы в 7 случаях (в 6 – при исследовании гемопоэтических клеток периферической крови, в 1 – гемопоэтических клеток костного мозга). Спектр микрофлоры был следующим: Staphylococcus coagulase-negative (5), Bacillus spp. (1), Brevundimonas vesicularis (1).

Все 7 пациентов, у которых выделялись бактерии из миелотрансплантата, были дополнительно обследованы на следующий день после трансплантации. У этих больных был проведен забор крови для микробиологического исследования. Ни в одном случае не было получено роста микроорганизмов, инфекционных осложнений в эти сроки у больных также не было выявлено.

Инфекционные осложнения в раннем посттрансплантационном периоде у этих пациентов были следующими: у 3 больных по одному эпизоду лихорадки в период нейтропении, у 2 – пневмония на 4 и 17 дни после трансплантации. У двух других реципиентов гемопоэтических клеток инфекции в раннем посттрансплантационном периоде отсутствовали. Больному, у которого пневмония развилась на 4 день после трансплантации и носила характер субтотального поражения легочной ткани, была выполнена фибробронхоскопия. При исследовании бронхоальвеолярной жидкости была установлена смешанная этиология пневмонии: пневмоцистная + вирусная. Микроорганизмы, обнаруженные в трансплантате в день его переливания, в бронхоальвеолярной жидкости отсутствовали.

Таким образом, выявление микроорганизмов из трансплантата было расценено нами как контаминация, которая могла произойти при заборе образцов для микробиологического исследования. Данный анализ явился подтверждением микробиологической безопасности метода, используемого для заготовки гемопоэтических клеток.


Заключение.

В течение последних двух десятилетий многочисленные исследования убедительно доказали противоопухолевую эффективность трансплантации гемопоэтических клеток при гемобластозах. Ежегодно только в странах Европы выполняется около 23 000 трансплантаций аутологичных и аллогенных гемопоэтических клеток при этих заболеваниях. Среди пациентов с гемобластозами, которым была выполнена трансплантация - 45% составляют больные острыми и хроническими лейкозами, а 55% - больные лимфопролиферативными заболеваниями [72].

Одной из основных причин неудач трансплантации как аутологичных, так и аллогенных гемопоэтических клеток являются инфекционные осложнения, возникающие в различные периоды после трансплантации [2,3,20,25,29,52,114,125].

Целью данного исследования явилось изучение частоты, характера и тяжести инфекционных осложнений в течение первого года после трансплантации гемопоэтичесих клеток у больных острыми лейкозами, хроническим миелолейкозом, лимфогранулематозом, лимфосаркомами, множественной миеломой. Было проанализировано и сопоставлено течение инфекционных осложнений в раннем, промежуточном и позднем периодах после аутологичной и аллогенной трансплантации. Проведена сравнительная характеристика инфекций в зависимости от вида и интенсивности предтрансплантационного кондиционирования, а также наличия таких факторов риска как острая или хроническая РТПХ.

Кроме того, в работе исследована этиология наблюдавшихся инфекционных осложнений. С этой целью была изучена микрофлора слизистых желудочно-кишечного тракта, влагалища, носа у реципиентов как до начала кондиционирования, так и в течение первого месяца после трансплантации. Был рассмотрен спектр микроорганизмов при стоматитах и некротической энтеропатии, изучены маркеры вирусных инфекций. Особое внимание уделялось микробиологическому исследованию миелотрансплантата на предмет контаминации бактериями и грибами.

Работа носила клинико-лабораторный характер. Клиническая часть исследования была проведена в отделении химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ГНЦ РАМН (руководитель отделения - член-корр. РАМН Савченко В.Г.). Микробиологические исследования выполнялись совместно с сотрудниками лаборатории клинической бактериологии, микологии и антибиотической терапии (руководитель лаборатории - к.м.н. Клясова Г.А.). Вирусологические методики осуществлялись сотрудниками лаборатории клинико-вирусологической диагностики гепатитов и СПИД (руководитель лаборатории – д.б.н. Филатов Ф.П.).

В период с декабря 2001 по февраль 2005 гг. было выполнено 83 трансплантации гемопоэтических клеток: при острых лейкозах - 27 трансплантаций, хроническом миелолейкозе - 11, множественной миеломе - 11, лимфосаркоме - 10, лимфогранулематозе - 7, миелодиспластическом синдроме - 6 и при альвеолярной рабдомисоркоме - 2 трансплантации. В 48 случаях была проведена трансплантация аутологичных и в 35 случаях – трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток (от HLA – идентичных и совместимых в смешанной культуре лимфоцитов родных братьев и сестер). В качестве предтрансплантационного кондиционирования при трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток использовались: высокие дозы мелфалана (у больных ММ), схема ВЕАМ (у больных ЛГМ и ЛС) и высокие дозы циклофосфана и бусульфана (у больных ОЛ). При трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток применялись два режима кондиционирования: миелоаблативный (циклофосфан + бусльфан) и режим пониженной интенсивности (флюдарабин +бусульфан +АТГ).

Изучив течение раннего посттрансплантационного периода, а именно первых 30 дней после трансплантации гемопоэтических клеток удалось отметить, что сроки восстановления гранулоцитов и характер инфекционных осложнений отличались не только в зависимости от вида трансплантации (аутологичной или аллогенной), но и в зависимости от схемы предтрансплантационного кондиционирования. Так, число гранулоцитов превышало 0,5х109 кл/л в среднем через две недели после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток и через три недели после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток. При этом наибольшая продолжительность агранулоцитоза после аутологичной трансплантации (12,7±1,4 дней) наблюдалась в группе больных ОЛ после кондиционирования бусульфаном и циклофосфаном, в то время как у пациентов с ММ и лимфомами после кондиционирования мелфаланом или по схеме ВЕАМ агранулоцитоз продолжался в течение 10,8±0,5 и 11,2±0,6 дней. Длительность агранулоцитоза после аллогенной трансплантации была значительно выше и достигала 23,1±15,8 дней в группе больных с предтрансплантационным кондиционированием пониженной интенсивности. Наиболее продолжительный период глубочайшей лейкопении (менее 0,2х109кл/л) был отмечен после аутотрансплантации у больных ММ в условиях кондиционирования мелфаланом (5,0±0,3 дней) и после аллотрансплантации у больных лейкозами в условиях миелоаблативного кондиционирования (4,8±2,9 дней).

Одним из наиболее частых инфекционных осложнений в первые 30 дней после трансплантации гемопоэтических клеток в нашем исследовании были фебрильные эпизоды без четко документированного очага инфекции: 83% случаев после аутотрансплантации и 74% после аллотрансплантации. При этом у большинства больных (68-73%) повышение температуры тела до фебрильных цифр наблюдалось однократно, и лишь у некоторых больных фебрильные эпизоды повторялись по 3-5 раз.

Аналогичные данные были представлены группой исследователей во главе с Busca A. Так, у реципиентов аутологичных гемопоэтических клеток фебрильные эпизоды встречались в 86% случаев, а повторные повышения температуры до фебрильных цифр отмечались в 15% случаев [46]. В публикациях, посвященных трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток, частота возникновения фебрильных эпизодов превышала таковую в нашем исследовании и достигала по данным различных трансплантационных центров 90%, при этом частота повторных фебрильных эпизодов составляла 40% [50,58,147].

В качестве положительного факта, свидетельствующего об адекватности проводимых нами профилактических мероприятий, следует отметить, что у 17% больных после аутологичной трансплантации и 26% больных после аллогенной трансплантации весь ранний период протекал без фебрильных эпизодов. Это позволило воздержаться от назначения реципиентам системных антибактериальных препаратов.

Анализируя характеристику фебрильных эпизодов в зависимости от вида предтрансплантационного кондиционирования, удалось определить наиболее благоприятное течение раннего посттрансплантационного периода у реципиентов аутологичных гемопоэтических клеток после высокодозной химиотерапии по схеме ВЕАМ и у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток в условиях кондиционирования пониженной интенсивности. Так, 29% больных после кондиционирования по схеме ВЕАМ и 50% больных после немиелоаблативного кондиционирования пережили период агранулоцитоза без каких-либо инфекционных осложнений и без антибактериальной терапии.

Поражение слизистой желудочно-кишечного тракта явилось самым частым осложнением раннего периода после трансплантации гемопоэтических клеток. Так стоматиты встречались у всех реципиентов аутологичного и аллогенного миелотрансплантата. Эзофагиты и гастриты наблюдались у 44% больных после аутотрансплантации и у 34% больных после аллотрансплантации, а частота некротической энтеропатии составила 46% при аутотрансплантации и 17% при аллотрансплантации.

В опубликованных исследованиях представлены сведения также о высокой частоте мукозитов, в частности, стоматитов у реципиентов гемопоэтических клеток [57,62,103].

MGJ van Kraaij с соавторами, проанализировав частоту поражения слизистой кишечника при аутологичной трансплантации, отмечали, что некротическая энтеропатия была диагностирована у 47% реципиентов. В отношении частоты поражения слизистой кишечника у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток в литературе имеются весьма противоречивые данные. Так, различные трансплантационные центры сообщают о том, что некротическая энтеропатия может осложнять течение раннего периода у 13% - 79% больных [47,108].

Изучив течение стоматитов и некротической энтеропатии у наших пациентов в зависимости от вида трансплантации и интенсивности предтрансплантационного кондиционирования, удалось отметить следующее. После трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток клиническое течение стоматитов было более тяжелым, чем после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток. Так, у реципиентов аллогенного трансплантата в 40-48% случаев тяжесть стоматита достигала III-IV степени, а продолжительность этого осложнения составляла 12,2 – 13,6 дней. При этом худшие характеристики стоматита наблюдались в группе больных с миелоаблативным режимом кондиционирования.

После трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток тяжелое течение стоматитов наблюдалось реже (у 23-26% больных) и продолжительность этого осложнения была меньше (9,0 – 12,1 дней). Наиболее благополучными оказались группы больных с предтрансплантационным кондиционированием мелфаланом и по схеме ВЕАМ.

Характеристика течения некротической энтеропатии после аллогенной и аутологичной трансплантации оказалась прямо противоположной характеристике течения стоматитов. Так, у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток некротическая энтеропатия наблюдалась в 16-20% случаев, при этом ни в одном случае течение осложнения не было тяжелым.

У реципиентов аутологичных гемопоэтических клеток, схемы предтрансплантационного кондиционирования которых содержали мелфалан, частота некротической энтеропатии достигала 47-55%, при этом у половины из указанных больных тяжесть этого осложнения соответствовала III-IV степени. Длительность осложнения в среднем превышала 9 дней.

Сопоставив выявленные различия, с наибольшей долей вероятности можно предположить, что на клиническое течение стоматитов в большей степени оказывают влияние продолжительность и глубина агранулоцитоза, а на клиническое течение энтеропатии – токсическое воздействие химиотерапевтических препаратов, включенных в схему предтрансплантационного кондиционирования (в частности, мелфалана).

Тяжелые инфекционные осложнения присоединялись практически одинаково часто после аутологичной и аллогенной трансплантации. Так, после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток пневмония была диагностирована у 7 (15%) реципиентов. Наличие инвазивной кандидозной инфекции было заподозрено в одном случае: при субтотальной двусторонней пневмонии исследование бронхоальвеолярной жидкости выявило культуру Candida krusei. Биопсия легочной ткани для подтверждения грибковой природы не проводилась, однако положительный ответ был получен после назначения липосомального амфотерицина В.

Бактериальный сепсис оказался весьма редким (2%) осложнением, лишь у 1 из 48 больных на высоте лихорадки удалось обнаружить в крови коагулазо-негативный стафилококк.

В раннем периоде после аллотрансплантации пневмония была диагностирована у 17% больных. Оказалось, что это осложнение чаще встречалось у пациентов, которым проводилось предтрансплантационное кондиционирование в режиме пониженной интенсивности, чем при миелоаблативном режиме (30% против 12%), и в большинстве случаев протекало с тяжелой дыхательной недостаточностью.

Представленная структура инфекционных осложнений раннего посттрансплантационного периода по некоторым параметрам сопоставима, а по другим – отличается от таковой в опубликованных ранее исследованиях. Многие трансплантационные центры обращали внимание на высокую частоту бактериологически подтвержденных случаев бактериемии. Так, в исследованиях Kolbe K. и Reich G. бактериемия оказалась доминирующим инфекционным осложнением раннего посттрансплантацонного периода и была диагностирована у 34 – 42% больных с фебрильной нейтропенией, что составляло 21 - 39% от общего числа больных, перенесших аутотрансплантацию. При этом наиболее часто выявляемым патогеном был коагулазонегативный стафилококк, а в качестве основной причины этого осложнения рассматривалось инфицирование центрального венозного катетера. Тяжелая пневмония отмечалась в этих исследованиях реже септицемии и диагностировалась не более, чем у 5 - 6% больных с фебрильной лихорадкой [89,123].

Низкий процент документированной бактериемии в нашем исследовании не может быть однозначно обусловлен погрешностями в выполнении посевов крови для бактериологического исследования. Косвенным, но весьма убедительным фактом, подтверждающим отсутствие тяжелой септической инфекции у большинства наших больных, являлся быстрый ответ на антибиотикотерапию I линии. Лишь в 8% случаев фебрильной лихорадки неясной этиологии потребовалось назначение III линии антибиотических препаратов, в то время как 57% больным с клинически подтвержденными инфекциями требовалась неоднократная коррекция антибактериальной терапии.

В качестве одной из причин весьма редкого выявления микроорганизмов из крови во время фебрильной лихорадки может рассматриваться небактериальная природа имеющей место инфекции. В таких случаях стандартно используемые культуральные методы исследования оказываются неинформативными. Подтверждением этого являются результаты исследования бронхоальвеолярной жидкости при пневмони у двух реципиентов аутотрансплантата и у трех реципиентов аллотрансплантата, когда были обнаружены грамположительные бактерии, пневмоцисты, герпесвирусы, дрожжевые грибы. Нельзя исключить, что высокая частота пневмоний в нашем исследовании (у 16% из всей группы больных, перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток, или у 20% больных с фебрильной лихорадкой) обусловлена присутствием широкого спектра возбудителей, в том числе вирусов.

Ни один из больных не умер в ранние сроки после аутологичной и аллогенной трансплантации.

Течение промежуточного периода после трансплантации, включающего в себя сроки с 31 по 100 дни, отличалось у больных с аутологичной и аллогенной трансплантацией. Все реципиенты аутотрансплантата были выписаны и находились под амбулаторным наблюдением, в то время как у 11 из 35 (31%) реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток в эти сроки была диагностирована РТПХ, потребовавшая назначения дополнительной иммуносупрессивной терапии.

После трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток у больных ОЛ, ЛГМ и ЛС в исследуемый период времени практически отсутствовали инфекционные осложнения. В то же время в группе больных ММ частота инфекций составила 40%. Наиболее частыми оказались осложнения вирусной этиологии: герпетическое поражение кожи (20%) и инфекции верхних дыхательных путей (15%). Пневмония была диагностирована в одном случае (5%).

Ведущими осложнениями промежуточного периода после аллогенной трансплантации в нашем исследовании оказались мукозиты (11%) и циститы (17%). При этом поражение слизистой мочевого пузыря наблюдалось исключительно у больных, которым было проведено предтрансплантационное кондиционирование в классическом режиме, содержавшее высокие дозы циклофосфана. Кроме того, наиболее часто (27% случаев) циститы присоединялись на фоне развернутой картины РТПХ.

А Russell SJ. с соавторами в своем исследовании представили аналогичные результаты: циститы возникали преимущественно после высокодозного кондиционирования циклофосфаном (в 43% случаев), и у пациентов с тяжелым течением РТПХ (в 40% случаев) [126].

Мукозиты (стоматит, эзофагит, гастрит) после аллогеной трансплантации наблюдались лишь у пациентов с РТПХ, независимо от вида предтрансплантационной подготовки. При этом частота стоматитов была весьма высокой и достигала 36%.

Такое тяжелое инфекционное осложнение как пневмония в нашем исследовании не было частым, оно диагностировано всего в 6% случаев. В литературе встречаются данные о значительно более высокой частоте пневмонии у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток в эти сроки. Так, по данным R De Bock и соавторов пневмония развивалась у 40% больных в промежуточном периоде после аллотрансплантации [58].

Следует отметить, что в исследуемые сроки у наших пациентов регистрировалась вирусная инфекция. Наряду с локальной формой была диагностирована генерализованная вирусная инфекция, протекавшая с поражением желудочно-кишечного тракта и костного мозга.

В результате проведенного анализа нам удалось отметить, что число инфекционных осложнений, возникших в промежуточном периоде после аллотрансплантации, выполненной в миелоаблативном режиме, а также их продолжительность несколько превышали таковые после трансплантации, выполненной в режиме пониженной интенсивности. Кроме того, в большинстве случаев инфекции присоединялись на фоне развернутой клинической картины РТПХ.

Ни один больной в промежуточном периоде после трансплантации гемопоэтических клеток не умер от инфекционных осложнений.

В позднем периоде после трансплантации гемопоэтических клеток, включавшем сроки со 101 по 365 дни, инфекционные осложнения продолжали выявляться. После аутотрансплантации наиболее частыми осложнениями оказались вирусные инфекции. Так, частота инфекции верхних дыхательных путей составила 12%, герпетического поражения кожи – 7%, в 2% случаев наблюдались такие вирусные заболевания, как корь. Пневмония и сепсис были диагностированы у 2 больных (9%), при этом в одном случае наряду с бактериальными возбудителями пневмонии были выявлены и вирусы. Следует отметить, что наибольшее количество инфекций в эти сроки, так же как и в предыдущие месяцы, наблюдалось у больных множественной миеломой.

Ни один из наблюдавшихся нами больных не умер от инфекционных осложнений в течение первого года после аутологичной трансплантации гемопоэтических клеток.

Высокую частоту вирусных инфекций в поздние сроки после аутотрансплантации отмечали в своих исследованиях и американские ученые. Так, Barton T. с соавторами опубликовали следующие результаты: вирусные инфекции верхних дыхательных путей были диагностированы у 10% больных, герпетическое поражение кожи - у 8% больных раком молочной железы в течение первого года после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток [37].

В поздние сроки после аллогенной трансплантации, по сравнению с предыдущими месяцами, количество инфекционных осложнений возросло. При этом увеличилась частота тяжелых генерализованных осложнений (пневмония, сепсис – 18%) и локальных вирусных инфекций (поражение кожи, коньюктивит, инфекции верхних дыхательных путей – 51%). Этиология пневмоний, как правило, была смешанной: в 3 из 4 случаев пневмонии исследования бронхоальвеолярной жидкости и сыворотки крови выявляли присутствие бактериальной флоры, а также вирусов и грибов. Представленные результаты позволили говорить о доказанной инвазивной грибковой инфекции.

Поражение слизистой желудочно-кишечного тракта (стоматит, эзофагит, гастрит, псевдомембранозный колит) наблюдалось в исследуемые сроки практически у каждого третьего пациента, перенесшего трансплантацию аллогенных гемопоэтических клеток.

О высокой частоте инфекций в отдаленный период после аллогенной трансплантации свидетельствуют многочисленные исследования из других трансплантационных центров. Так, Jimenes-Jambrina M. с соавторами проанализировали заболеваемость пневмонией среди 80 реципиентов и показали, что в первые шесть месяцев после аллогенной трансплантации частота этого осложнения составила 29%. Авторы отметили, что наиболее частыми возбудителями пневмонии в этой группе больных были грамотрицательные бактерии, грибы рода Aspergillus и вирус цитомегалии, а летальность в группе пациентов, у которых была диагностирована пневмония, достигала 60% [85,86].

Novizky N., Rouskova A. представили сведения о том, что герпетическое поражение кожи встречалось у 37 (35%) из 106 реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток [114]. А Machado CM. соавторами сообщили, что разнообразные вирусные инфекции верхних дыхательных путей наблюдались у 179 (45%) из 392 реципиентов гемопоэтических клеток [98]. Coskuncan NM. С соавторами отмечали, что поражение глаз, вызванное вирусом простого герпеса 1,2 типов и цитомегаловирусом, встречалось во втором полугодии после аллогенной трансплантации в 2% случаях [55].

Сопоставив общее число и спектр инфекционных осложнений после аллогенной трансплантации в зависимости от вида предтрансплантационного кондиционирования и наличия РТПХ, нам удалось отметить следующее. В группе больных с миелоаблативным режимом кондиционирования среднее число инфекций у одного больного было достоверно выше, а продолжительность этих осложнений была достоверно больше, чем в группе больных с кондиционированием пониженной интенсивности. Кроме того, о крайне неблагоприятной роли РТПХ в отношении инфекционных осложнений свидетельствовало достоверное четырехкратное увеличение среднего числа инфекций у одного больного, страдающего РТПХ, а также повышение продолжительности каждого эпизода инфекции. Более того, наличие хронической РТПХ значительно повышало риск присоединения инфекционных осложнений в отдаленный период после аллотрансплантации. Так, в группе больных без РТПХ у 73% пациентов инфекции полностью отсутствовали, в то время как в группе больных с развернутой клинической картиной РТПХ лишь у 18% пациентов не было инфекционных осложнений.

Летальность в течение первого года после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток была низкой и составила 6% (2 из 35 больных). Причиной смерти в одном случае послужил инвазивный аспергиллез легких, а в другом случае – двусторонняя нижнедолевая плевропневмония смешанной этиологии (бактериальная + вирусная + грибковая). Следует отметить, что оба случая тяжелой пневмонии, закончившейся летально, присоединялись на фоне генерализованной хронической РТПХ.

В ранние сроки после трансплантации гемопоэтических клеток в условиях глубокой нейтропении и иммунодепрессии доминирующее значение приобретает эндогенный путь инфицирования реципиента. Поврежденная слизистая желудочно-кишечного тракта может являться входными воротами системной инфекции. Кроме того, сохраняется риск реактивации инфекции, перенесенной пациентом на предыдущих этапах лечения, такие осложнения обусловлены преимущественно вирусами.

Поскольку наиболее частым инфекционным осложнением раннего периода после трансплантации в нашем исследовании были стоматиты и некротическая энтеропатия, нами был подробно изучен состав микрофлоры слизистой желудочно-кишечного тракта. В целях поиска дополнительных локусов, колонизированных проблемными микроорганизмами, исследовалась микрофлора слизистой носа и влагалища. Вирусологическое исследование эпителиальных клеток слизистой рта позволило более четко определить значение вирусных поражений при стоматитах.

Мониторинг микрофлоры слизистой оболочки зева выявил преимущественное наличие монокультуры микроорганизмов у большинства обследованных пациентов. Мононкультура была представлена грамположительными бактериями, которые в течение двух недель после трансплантации составляли от 70% до 96,5% выявлявшихся микроорганизмов. Частота выявления грамотрицательных палочек и дрожжевых грибов до трансплантации была невысокой, а после трансплантации прослеживалось не только снижение количества грамотрицательных бактерий, но и полное исчезновение дрожжевых грибов у реципиентов аллогенного трансплантата.

При исследовании микрофлоры слизистой оболочки кишечника до начала кондиционирования было обнаружено, что смешанная микрофлора, представленная преимущественно грамотрицательными бактериями, присутствовала у 41 – 73% больных. Однако, после трансплантации смешанная микрофлора выявлялась уже реже, и у 45 – 73% больных в кишечнике преобладала монокультура. Дрожжевые грибы, составлявшие до начала кондиционирования от 6% до 17% от общего числа микроорганизмов кишечника, в первые дни после аллогенной трансплантации исчезали полностью, в то время как у реципиентов аутоторансплантата выявлялись в несколько большем количестве (19%).

Анализируя результаты проведенного мониторинга можно придти к заключению, что снижение содержания грамотрицательных бактерий на слизистой зева и кишечника в период нейтропении свидетельствует об эффективности проводившейся у наших пациентов деконтаминации желудочно-кишечного тракта с использованием ципрофлоксацина. Столь же яркого эффекта противогрибковой профилактики у реципиентов аутологичных гемопоэтических клеток в отличие от реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток обнаружить не удалось. Тем не менее, отсутствие инвазивных кандидозов после трансплантации у наших пациентов свидетельствует как о невысокой частоте колонизации слизистых дрожжевыми грибами, так и эффективной профилактике диссеминированного кандидоза при использовании флуконазола.

В ходе исследования микрофлоры слизистой носа была отмечена низкая частота (9%) колонизации Staphylococcus aureus и отсутствие мицелиальных грибов. При исследовании микрофлоры слизистой влагалища также выявлялась низкая частота колонизации грамотрицательными бактериями и дрожжевыми грибами.

Анализ частоты и характеристики инфекционных осложнений в зависимости от наличия колонизации слизистых «проблемными» микроорганизмами (грамотрицательными бактериями и дрожжевыми грибами) не выявил существенного отрицательного влияния колонизации на течение раннего посттрансплантационного периода. Не наблюдалось увеличения числа генерализованных инфекционных осложнений в период критической нейтропении. Единственным достоверным отличием оказалось более длительное применение антимикробной терапии в группе больных, у которых выявлялась колонизация слизистых грамотрицательными бактериями (18,0±2,1 против 16,7±1,3 дней), а также несколько чаще наблюдались многократные фебрильные эпизоды (54% против 29%).

С целью изучения этиологии стоматита у реципиентов гемопоэтических клеток нами был сопоставлен состав микрофлоры слизистой рта в зависимости от степени тяжести поражения слизистой. В результате проведенного исследования было обнаружено, что при стоматитах I-II степени тяжести преобладала монокультура, а при стоматитах III-IV степени тяжести – смешанная микрофлора, однако в любом случае доминировали грамположительные бактерии (83-92%). Тем не менее, обращено внимание, что при тяжелом течении стоматита после аутотрансплантации возрастало количество дрожжевых грибов (10%), а после аллогенной трансплантации – возрастало количество грамотрицательных палочек (12%).

При вирусологическом исследовании в эпителиальных клетках слизистой оболочки рта у 55% реципиентов была выявлена ДНК вирусов семейства герпес. При этом после аллогенной трансплантации ДНК герпесвирусов выявлялась у большего числа больных, чем после аутологичной (70% против 38% больных), и чаще обнаруживалось сочетание двух – трех герпесвирусов (40% против 9%). Кроме того, после аутотрансплантации в эпителии слизистой полости рта чаще присутствовала ДНК ЦМВ (40%), а после аллогенной трансплантации - ДНК ВЭБ (50%). Однако выявление ДНК вирусов семейства герпес в эпителиальных клетках слизистой рта не сопровождалось более тяжелым течением стоматитов. И состав микрофлоры при стоматитах независимо от обнаружения ДНК герпесвирусов в эпителии слизистой оболочки рта был одинаковым.

Анализируя состав микрофлоры кишечника у больных на фоне некротической энтеропатии, было обращено внимание на значительное увеличение содержания дрожжевых грибов у реципиентов аутологичного трансплантата (36%). Причем количество дрожжевых грибов во время некротической энтеропатии превышало не только исходные показатели (6% до кондиционирования), но и средние показатели для всей группы больных в ближайшие дни после трансплантации (19%). Токсин А Cl. dificille был выявлен у 1 из 11 больных (9%). Таким образом, среди этиологических факторов некротической энтеропатии могут быть выделены дрожжевые грибы рода Candida.

Далее нами было подробно изучено течение раннего пострансплантационного периода в зависимости от тяжести клинических проявлений поражения слизистой оболочки рта и кишечника. При соспоставлении некоторых параметров, характеризующих инфекционные осложнения у больных со стоматитом I-II степени тяжести и III-IV степени тяжести, было отмечено, что тяжелое течение стоматитов сопровождалось достоверно более тяжелым инфекционным статусом реципиента. Так, в группе больных со стоматитом III-IV степени тяжести чаще отмечались фебрильные эпизоды (97% против 68%), некротическая энтеропатия (53% против 25%), а также такие генерализованные инфекции, как пневмония и сепсис (33% против 7%), чем в группе больных со стоматитом I-II степени тяжести. У реципиентов с тяжелым течением стоматита антибактериальная терапия применялась более длительное время (15,2±1,3 против 12,3±1,3 дней).

При сопоставлении аналогичных параметров у больных с некротической энтеропатией I-II степени тяжести и III-IV степени тяжести столь же ярких различий выявить не удалось. Так, тяжелое течение некротической энтеропатии не сопровождалось увеличением частоты фебрильных эпизодов и тяжелых генерализованных инфекций. Единственным неблагоприятным признаком, наблюдавшимся у пациентов с некротической энтеропатией III-IV степени тяжести, оказалось более продолжительное применение антибактериальных средств.

Суммируя результаты проведенного анализа, можно заключить, что степень выраженности стоматита оказывает существенное влияние на течение инфекционных осложнений в раннем посттрансплантационном периоде. Возможно, именно эта форма поверхностной инфекции играет определяющую роль в развитии инфекционного статуса реципиента на фоне нейтропении.

Для того, чтобы определить, какова вероятность экзогенного инфицирования реципиента в момент переливания ему гемопоэтических клеток, нами было проведено микробиологическое исследование 47 миелотрансплантатов на предмет микробной контаминации, в 28 случаях исследовали гемопоэтические клетки периферической крови, а в 19 – костного мозга.

В немногочисленных публикациях в предыдущие годы указывалось на возможность контаминации гемопоэтических клеток микроорганизмами. Так, Schwella N. с соавторами при исследовании 290 аутологичных миелотрансплантатов обнаружили в 4,5% из них присутствие микробной флоры. Наиболее частым патогеном, выявленным при микробиологическом исследовании, был Staphylococcus coagulase-negative. Однако, авторы сообщали, что переливание контаминированного миелотрансплантата не сопровождалось увеличением частоты инфекционных осложнений у реципиентов в раннем посттрансплантационном периоде [133].

Аналогичные результаты были получены нами. В нашем исследовании в 7 образцах гемопоэтических клеток, взятых из пластиковых мешков непосредственно перед переливанием трансплантата больному, были выявлены следующие микроорганизмы: Staphylococcus coagulase-negative (5), Bacillus spp. (1), Brevundimonas vesicularis (1). Однако при всех последующих бактериологических обследованиях этих пациентов в течение всего раннего посттрансплантационного периода ни в одном случае не было получено роста указанных микроорганизмов. Кроме того, период нейтропении после трансплантации у этих больных не отличался более тяжелым течением инфекционных осложнений. Выявление микроорганизмов из трансплантата было расценено нами как контаминация, которая могла произойти при взятии образцов для микробиологического исследования. Данный анализ явился подтверждением микробиологической безопасности метода, используемого для заготовки гемопоэтических клеток.

Итак, инфекционные осложнения у реципиентов аутологичных и аллогенных гемопоэтических клеток являются одной из самых серьезных проблем в течение первого года после трансплантации. Этиология инфекций у иммунокомпрометированных больных весьма разнообразна, при этом отмечается снижение частоты бактериальных инфекций и увеличение доли осложнений, вызванных вирусами, грибами, пневмоцистами и другими редко встречаемыми патогенами, для лечения которых необходима прецизионная терапия. В этой связи крайне важным становится активное проведение диагностических мероприятий, нарправленных как на поиск очага инфекции, так и на идентификацию патогена. Своевременно начатая прецизионная терапия позволит не только успешно излечить инфекцию, но и снизить стоимость всей процедуры трансплантации, поскольку препараты, используемые для лечения инфекционных осложнений, составляют дорогостоящую часть терапии, предпринимаемой после трансплантации.

1   ...   4   5   6   7   8   9   10   11   12

Похожие:

Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconИнвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гоу центра образования №1433 на сентябрь 2011 года № п/п02,05
В соответствии с графиком вывоза тбо в течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу сош №728 на февраль 2012 года №
СтатГрадВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconМетодические рекомендации для контролируемой
Стволовые и полустволовые клетки, их свойства и роль. Понятие о колониеобразующих единицах (кое) клеток крови. Бластные, дифференцирующиеся...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу сош №728 на март 2012 года №
В течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу цо №1433 на январь 2012 года
В соответствии с графиком вывоза тбо во время снегопадаежедневноежедневноВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу сош №851 Южного окружного управления образования на январь 2012 года
Ежедневно в рабочие дни в течение месяцав течение месяцав течение месяцав течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гоу сош №543 юоуо до г. Москвы на октябрь 2010 года
В конце месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу центра образования №1433 на апрель 2012 года №
ЕжедневноЕжедневноВ течение месяцВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гоу сош №543 юоуо до г. Москвы на май 2010 года
В течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ конце месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib.znate.ru 2014
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница