Исследование механизма функционирования макромолекул, исходя из их молекулярных моделей




НазваниеИсследование механизма функционирования макромолекул, исходя из их молекулярных моделей
страница1/5
Дата05.09.2012
Размер0.53 Mb.
ТипИсследование
  1   2   3   4   5
НОВЫЕ ТЕХНОЛОГИИ В БИОМЕДИЦИНЕ: БИОИНФОРМАТИКА

Арчаков А.И., Поройков В.В., Белкина Н.В., Гусев С.А., Дубанов А.В.,
Иванов А.С., Лагунин А.А., Лисица А.В., Скворцов В.С., Соболев Б.Н.
НИИ биомедицинской химии РАМН, 19832, Москва, Погодинская ул., 10

РЕЗЮМЕ

Биоинформатика – область науки, разрабатывающая и применяющая вычислительные алгоритмы для анализа и систематизации генетической информации с целью выяснения структуры и функции макромолекул, с последующим использованием этих знаний для создания новых лекарственных препаратов.

В результате исследования структуры геномов микроорганизмов, млекопитающих и человека появились огромные объемы информации о последовательностях ДНК и первичной структуре белков. Эта информация стала основой для разработки и приложения новых математических методов анализа данных и извлечения из них новых знаний.

Цели биоинформатики, как области науки о жизни:

Анализ геномов, выделение в их составе отдельных генов, их экзон- интронной структуры, сигнальных последовательностей и т.д.;

Предсказание функции генов и экспрессируемых ими продуктов;

Выявление генов - потенциальных мишеней действия новых лекарств;

Оценка роли отдельных участков аминокислотной последовательности в функционировании белка;

Построение молекулярных моделей белков и нуклеиновых кислот, исходя из их последовательностей;

Исследование механизма функционирования макромолекул, исходя из их молекулярных моделей;

Компьютерное конструирование лекарств, основанное на рациональном выборе генов-мишеней и молекулярных моделей их белковых продуктов.

По сути дела, все эти задачи решаются с помощью математического анализа биологических текстов – последовательностей нуклеиновых кислот и первичной структуры белков.

Современное понимание биоинформатики подводит нас к мысли о том, что все те задачи, которые до недавнего времени решались биохимией и молекулярной биологией в реальных экспериментах, в будущем могут быть решены с той или иной степенью точности в виртуальных компьютерных экспериментах.

Поэтому основная задача биоинформатики в настоящее время сводится к разработке новых и адаптации уже существующих методов для работы с генетической информацией. Решение проблем "разметки" генома, предсказания функции отдельных генов и их продуктов, построения молекулярных моделей белков и нуклеиновых кислот служит основой для рационального компьютерного дизайна новых лекарств. Таким образом, экономической базой биоинформатики являются фармацевтическая промышленность и биотехнология.

Получение предсказанных компьютерным путем макромолекул-фармакологических мишеней для действия лекарственных веществ - с помощью трансгенных животных и, особенно, растений, с одной стороны, и быстрый компьютерный поиск с последующим конструированием низкомолекулярных лигандов с высоким сродством к активным центрам этих молекул, с другой – способны качественным образом изменить содержание как современной биотехнологии, так и фармакологии.

1. ВОЗНИКНОВЕНИЕ БИОИНФОРМАТИКИ

Биоинформатика – область науки о компьютерном анализе генетических текстов, аминокислотных последовательностей, пространственной структуры и функции белков, являющаяся основой для идентификации макромолекул-мишеней и выявления их специфических лигандов с целью создания новых лекарств, превратилась в бурно развивающуюся область биомедицинской науки на стыке XX-XXI веков (Benton, 1996).

Количество публикаций по биоинформатике, оцененное по информационной системе MEDLINE, стремительно нарастает в последние годы (рис.1).

 

 Рис.1. Динамика публикаций по биоинформатике, оцененная по информационной системе MEDLINE

Симптоматично, что на страницах общенаучных журналов Nature и Science, обладающих одними из наиболее высоких импакт-факторов (превышающих 25), за последние годы было опубликовано соответственно 199 и 93 публикации, затрагивающих вопросы биоинформатики.

Из приведенных на рис.1 данных, однако, не следует, что первые работы в данной области были начаты лишь в 1993 году. Скорее этот период явился результатом осознания качественного изменения ситуации – перехода от разрозненных теоретических работ, анализирующих нуклеотидные и аминокислотные последовательности, пространственную структуру белка, взаимосвязи "структура-функция", "структура-активность"; и попыток рационального конструирования новых лекарств – к комплексному подходу, охватывающему всю цепочку "от гена – к лекарству". В результате появился и сам термин (молекулярная) "биоинформатика".

База для реализации такого комплексного подхода создавалась в течение многих лет усилиями многочисленных исследователей. Первые работы по теоретическому анализу аминокислотных последовательностей белков появились уже в пятидесятых годах вскоре после определения первичной структуры нескольких белков (Augenstine., 1953; Gamov, 1956). Расшифровка пространственной структуры инсулина (Hodgkin, 1936), а также гемогобина (Perutz, 1958) и миоглобина (Kendrew, 1959) методами рентгеноструктурного анализа положила основу для теоретического анализа взаимосвязей между пространственной структурой и функциями белка. Широкое внедрение в структурный анализ белка автоматических секвенаторов в начале 70-х годов существенно увеличило возможности экспериментального определения аминокислотных последовательностей. Существенно возрос и объем материала, доступного для теоретического осмысления.

Параллельно расшифровке аминокислотных последовательностей белков развивались и исследования структуры нуклеиновых кислот. Накопление информации происходило достаточно быстро и в 1988 г. был начат проект по расшифровке генома человека, ставящий своей целью определение полной последовательности ДНК, составляющей хромосомы человека. Работы по этому проекту проводятся достаточно успешно и, по существующим оценкам, в 2001-2002 г.г. геном человека будет расшифрован полностью. Предполагается, что в результате этих работ число известных мишеней действия лекарств увеличится на порядок и достигнет 5000 (Investigational Drugs Weekly Highlights, 16 June 1999, p.20).

Сравнительные оценки размеров геномов человека и других исследованных организмов приведены ниже:

Человек 3000 млн. оснований (100 тыс.генов)
Мышь 3000 млн. оснований (50-100 тыс. генов)
Дрозофила 165 млн. оснований (15-25 тыс. генов)
Нематода 100 млн. оснований (11.8-13.8 тыс.генов)
Дрожжи (грибы) 14 млн. оснований (8355-8947 генов)
E. coli (бактерия) 4.67 млн оснований (3237 генов)
H. influenzae (бактерия) 1.8 млн. оснований
M. genitalium (бактерия) 0.58 млн оснований

К настоящему моменту полностью расшифрованы геномы ряда микроорганизмов (Human Genome News, 1998):

Полностью расшифрованные геномы

Организм

Размер генома (Mb)

Число генов

Saccharomyces cerevisiae

12.1

6034

Escherichia coli

4.6

4288

Bacillus subtilus

4.2

~4000

Synechocystis sp.

3.6

3168

Archaeoglobus fulgidus

2.2

2471

Pyrobaculum aerophilum

2.2

N.A.

Haemophilus influenzae

1.8

1740

Methanobacterium thermoautotrophicum

1.8

1855

Helicobacter pylori

1.7

1590

Methanococcus jannaschii

1.7

1692

Aquifex aolicus

1.5

1508

Borrelia burgdorferi

1.3

863

Treponema pallidum

1.1

1234

Mycoplasma pneumoniae

0.8

677

Mycoplasma genitalium

0.6

470

Treponema pallidum

1.14

 

Chlamydia trachomatis

1.05

 

Plasmodium falciparum Chr2

1

 

Rickettsia prowazekii

1.1

 

Helicobacter pylori

1.64

 

Leishmania major chr1

.27

 

Thermotoga maritima

1.8

 

Sphingomonas aromaticivorans

 

 

Pyrococcus furiosus

2.1

 

Halobacterium halobium

1.7

 

Clostridium acetobutylicum

4.1

 

Deinococcus radiodur ans

3

 

В настоящее время большая часть расшифрованных аминокислотных последовательностей белков "транслирована" с нуклеотидных последовательностей, соответствующих кодирующим областям геномов.

Насколько точной должна быть расшифровка нуклеотидных последовательностей, чтобы эти данные можно было использовать в прикладных целях? – Большинство авторов работ по секвенированию, проводимых в настоящее время, стремится к тому, чтобы частота ошибок была не более чем 1 на 10000 пар нуклеотидных оснований, а в некоторых случаях считается необходимым достичь точности 1 на 100000. Однако, индивидуальные различия составляют в среднем 1 на 500 пар оснований, поэтому при реализации проекта по полному секвенированию генома считается, что 1 ошибка на 1000 – более адекватная оценка приемлемой точности. В то же время, для повышения надежности и выявления возможных индивидуальных различий наиболее биологически- или медицински-значимые области генома должны быть исследованы более тщательно, но использование более грубого стандарта для других участков генома существенно снижает стоимость расшифровки генома человека в целом.

Накопление огромного количества аминокислотных и нуклеотидных последовательностей привело к возникновению биоинформатики – области науки, направленной на их сравнительный анализ с целью определения структурно-функциональных взаимоотношений и выявления мишеней действия новых лекарств. Существенно, что для значительного числа белков, кодируемых расшифрованными генами, не известны ни физиологическая роль в организме, ни их месторасположение в клетке. Во многих случаях невозможно даже сказать, экспрессируются ли эти белки в процессе нормальной жизнедеятельности. Ответ на последний вопрос дает новая область науки – протеомика, которая определяет экспериментально всю совокупность белков, встречающихся в отдельных клетках и тканях у человека (в норме и при патологии), млекопитающих и микроорганизмов.

Дополнительную к протеомике информацию получают теоретическими методами с помощью биоинформатики, анализирующей нуклеотидные и аминокислотные последовательности, на основе которой в последние годы сформировалась вся цепочка исследований "от гена - к лекарству":

анализ генома человека в норме и при патологиях либо анализ генома патогенных микроорганизмов;

выявление генов, кодирующих макромолекулы – потенциальные мишени новых лекарств;

анализ аминокислотных последовательностей макромолекул-мишеней, выдвижение гипотез о их функции, если последняя не определена в эксперименте;

экспериментальное определение или компьютерное построение моделей пространственной структуры макромолекулы-мишени;

поиск в базах данных низкомолекулярных органических веществ потенциальных лигандов, моделирование их взаимодействия с макромолекулой-мишенью и сравнительная оценка прочности связывания в комплексе.

Биоинформатика – бурно растущая область науки, что легко проиллюстрировать, например, по количеству web-сайтов в Интернете, содержащих данное ключевое слово, которое, согласно поисковой системе Alta Vista, в октябре 1999 года составляет 134630 web-сайтов. Возможно, наиболее важными среди них являются web-сайты, содержащие информацию по нуклеотидным и аминокислотным последовательностям, которые будут рассмотрены ниже более подробно.

В то же время, несмотря на достигнутые успехи в расшифровке пространственной структуры биологических макромолекул, разрыв между количеством данных о нуклеотидных и аминокислотных последовательностей и числом расшифрованных трехмерных структур стремительно растет (рис.2-4).



 Рис. 2. Рост числа записей в базе данных по нуклеотидным последовательностям (EMBL) с 1985 по 1999 годы.

 

Рис.3.  Рост числа аминокислотных последовательностей в базах данных PIR (1), SWISS-PROT (2) и числа трехмерных структур в базе данных  PDB (3) с 1986 по 1999 гг.

  

 Рис.4 Число записей на октябрь 1999 года в банках данных по трехмерным структурам белков (PDB), аминoкислотным (SWALL) и нуклеотидным (EMBL) последовательностям.

Существует также разрыв между количеством открытых генов и знаниями о их функции. В докладе Р.Скотта (Incyte Pharmaceuticals Inc., USA) на конференции "Discovery 99: Accelerate and Improve Drug Discovery Process" (Сан-Диего, США, 26-29 апреля 1999 года) была представлена следующая статистика: всего открыто свыше 109000 генов; возможно, еще около 20000 будет найдено в ближайшие годы; функция известна – менее чем для 40% из этих генов (Investigational Drugs Weekly Highlights, 12th May, 1999, p.36).
  1   2   3   4   5

Похожие:

Исследование механизма функционирования макромолекул, исходя из их молекулярных моделей iconИсследование полиморфных превращений в ионно-молекулярных диэлектриках методами физической акустики и теплофизики
Исследование полиморфных превращений в ионно-молекулярных диэлектриках методами
Исследование механизма функционирования макромолекул, исходя из их молекулярных моделей iconИсследование моделей корпоративной социальной
Рассматриваются вопросы формирования моделей корпоративной социальной ответственности, используемых в мировой практике (европейской,...
Исследование механизма функционирования макромолекул, исходя из их молекулярных моделей iconПрограмма итогового государственного экзамена по специальности 010700/06 18 "Молекулярная биофизика"
Структурная организация биологических макромолекул. Курсы лекций: Биохимия. Молекулярная биология.(Воробьев), Молекулярная биофизика....
Исследование механизма функционирования макромолекул, исходя из их молекулярных моделей iconМахмуд ашыг-оглы теоретическое исследование барьеров внутреннего вращения и механизма сворачивания белков
Теоретическое исследование барьеров внутреннего вращения и механизма сворачивания белков
Исследование механизма функционирования макромолекул, исходя из их молекулярных моделей iconГосударственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «томский государственный педагогический университет» (тгпу) Утверждаю Проректор по учебной работе (Декан)
Цель дисциплины: формирование у студентов знаний об особенностях строения и свойств макромолекул, входящих в состав живой клетки,...
Исследование механизма функционирования макромолекул, исходя из их молекулярных моделей iconИсследование операций это раздел прикладной математики, который занимается построением математических моделей реальных задач и процессов (экономических, социальных, технических, военных и др.
Большинство этих моделей связано с выработкой рекомендаций по принятию «оптимальных» решений
Исследование механизма функционирования макромолекул, исходя из их молекулярных моделей iconТема «Химическая связь. Метод молекулярных орбиталей»
Цель: сформировать у студента представление о химической связи с позиции метода молекулярных орбиталей
Исследование механизма функционирования макромолекул, исходя из их молекулярных моделей iconИсследование влияния сучкорезно-протаскивающего механизма харвестерной головки на производительность Лесозаготовительной машины

Исследование механизма функционирования макромолекул, исходя из их молекулярных моделей iconМетодические указания к курсу «Основы молекулярных вычислений»
Курс «Основы молекулярных вычислений» читается на математико-механическом факультете в 6-м семестре и является курсом по выбору,...
Исследование механизма функционирования макромолекул, исходя из их молекулярных моделей iconЗакономерности, особенности
Анесянц, Саркис Артаваздович Специфика механизма функционирования рынка ценных бумаг в транзитивной экономике России: Дис д-ра экон...
Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib.znate.ru 2014
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница