Методические рекомендации под редакцией Главного хирурга мо РФ




Скачать 444.28 Kb.
НазваниеМетодические рекомендации под редакцией Главного хирурга мо РФ
страница1/3
Дата23.10.2012
Размер444.28 Kb.
ТипМетодические рекомендации
  1   2   3


Министерство Обороны Российской Федерации

Главное Военно-медицинское управление МО РФ

Главный военный клинический госпиталь имени Н.Н. Бурденко

Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ





ПОЛИФЕРМЕНТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В ГНОЙНОЙ ХИРУРГИИ


Методические рекомендации

под редакцией Главного хирурга МО РФ,

доктора медицинских наук,

профессора Н.А.ЕФИМЕНКО


Утверждены начальником

Главного военно-медицинского управления МО РФ


Москва

2005

В методических рекомендациях представлена краткая историческая справка о развитии лечения ферментами и отражены характеристики и лечебные свойства основных протеолитических ферментов. Также рассматриваются возможности местного лечения и системной энзимотерапии современными полиферментными препаратами больных с различными формами хирургической инфекции и для ее профилактики. Кроме того, определены алгоритмы лечения данной категорией лекарственных средств на различных этапах медицинской эвакуации в Вооруженных Силах Российской Федерации.

Использование полиферментных препаратов представляется как важная составляющая часть лечебного процесса, не только потенцирующая эффективность лечения хирургической инфекции стандартными методами и медикаментами, но и оптимизирующая течение репаративных процессов, а также активизирующая собственный иммунный потенциал организма.

Методические рекомендации предназначены для специалистов отделений гнойной хирургии, общих хирургов, гинекологов, урологов, а также для врачей других специальностей.


Содержание:


1.

Введение




2.

История развития ферментной терапии




3.

Общие сведения об основных ферментах, используемых для местного лечения и системной энзимотерапии




4.

Местное лечение ферментами




5.

Системная энзимотерапия







Фармакологические свойства основных компонентов

полиферментных препаратов







Фармакокинетика и фармакодинамика полиферментных препаратов







Основные свойства и особенности действия полиферментных препаратов




6.

Алгоритмы применения ферментов в медицинских учреждениях МО РФ в зависимости от нозологических форм хирургической инфекции




7.

Литература






Авторы:

  1. Новожилов А.А., полковник медицинской службы, начальник отделения гнойной хирургии ГВКГ имени Н.Н.Бурденко, кандидат медицинских наук, доцент.

  2. Кнорринг Г.Ю., ассистент кафедры терапии и клинической фармакологии Санкт-Петербургской Академии Последипломного образования, кандидат медицинских наук.

  3. Сухоруков А.Л., подполковник медицинской службы, заместитель начальника кафедры хирургии, доктор медицинских наук, доцент.

  4. Шепеленко А.Ф., полковник медицинской службы, ведущий терапевт ГВКГ имени Н.Н.Бурденко, доктор медицинских наук, доцент.

  5. Щекочихин А.В., полковник медицинской службы, начальник отделения неотложной урологии ГВКГ имени Н.Н.Бурденко, доктор медицинских наук.

  6. Пазычев А.А., полковник медицинской службы, начальник гинекологического отделения ГВКГ имени Н.Н.Бурденко, кандидат медицинских наук.



Введение.

В структуре хирургической заболеваемости в течение последних двух десятилетий отмечается неуклонное увеличение доли острых гнойно-воспалительных заболеваний. Это связано в основном с неудовлетворительным состоянием экологии во многих регионах, низким социально-экономическим уровнем жизни значительной части населения, со снижением факторов неспецифической противомикробной резистентности, с развитием интегральных гормонально-метаболических нарушений в организме на фоне хронических соматических болезней. В свою очередь, острые хирургические инфекции отличаются клиническим атипизмом, агрессивностью течения заболевания с формированием зон обширной деструкции тканей, синдрома раневого истощения и генерализацией процесса в кратчайшие сроки, частыми рецидивами с исходом в развитие хронических изменений.

Еще недавно успехи, связанные с применением антибиотиков, создавали иллюзию радикального решения проблемы хирургической инфекции. Однако, теперь очевидно, что антибактериальные препараты не оправдали возлагавшихся на них надежд. На сегодняшний день, параллельно с применением антибиотиков, возрастает число антибиотико-резистентных штаммов бактерий, частота и тяжесть инфекционных осложнений, попутно изменяющих свои клинические черты. Кроме того, возрастает сенсибилизация макроорганизма и частота аллергических реакций на применение антибактериальных средств, вплоть до анафилактического шока. Частыми осложнениями антибиотикотерапии стали проявления дисбактериоза и нарушения функциональной активности внутренних органов. По сводным данным медицинской литературы в настоящее время более 30% больных с хирургической патологией страдают различными гнойно-воспалительными заболеваниями и осложнениями. При этом до 70-80% этих больных попадают в стационары по неотложным показаниям. В структуре послеоперационных осложнений хирургическая инфекция составляет от 32 до 75%. Более 30% всех летальных исходов в послеоперационном периоде связаны с различными гнойно-воспалительными процессами.

Сегодняшняя действительность, богатая локальными военными конфликтами и множественными массовыми катастрофами, обусловливает актуальность повреждений, вызванных современными боевыми снарядами и вторичными поражающими факторами, возникающими при их применении. Разгул преступности и терроризма, а также возрастающее количество оружия самообороны у населения приводят к неизбежному нарастанию огнестрельных повреждений в мирное время. Так, только в США ежегодно регистрируется свыше 300 000 огнестрельных ранений. Очевидно, что параллельно с нарастанием частоты огнестрельных ранений и травм, число инфекционных осложнений этой патологии также увеличивается. По данным последних локальных конфликтов, хирургическая инфекция развивается у 63-70% раненых при огнестрельных поражениях опорно-двигательного аппарата, у 41-50% раненых в живот, у 44-50% при ранениях мягких тканей, у 40-44% при ранениях мочеполовых органов. В 40-95% случаев возникновения хирургической инфекции принимают анаэробные неклостридиальные микроорганизмы. Летальность при анаэробной неклостридиальной инфекции достигает 40-60%. На передовых этапах медицинской эвакуации инфекционные осложнения выступают как причина смерти у 15% раненых и пострадавших, а в специализированных стационарах эта цифра достигает 70%.

Таким образом, очевидно, что, несмотря на все достижения современной медицины, инфекция не без основания остается "камнем преткновения" на пути дальнейшего развития хирургии, так как она нивелирует огромные усилия врачей, затрачиваемые на сложные операции и спасение раненых на передовых этапах медицинской помощи.

На рубеже нового тысячелетия пришло иное осознание масштабности и многогранности проблем хирургических инфекций. Благодаря внедрению в клиническую практику современных антибактериальных препаратов и хирургических технологий частные проблемы гнойной хирургии обрели новые решения и перспективы. Достаточно четко, в рамках доказательной медицины, определилась значимость методов активного хирургического лечения и системная антибиотикотерапия. Помимо этого, для обеспечения благоприятного клинического исхода течения хирургической инфекции, особенно в ее наиболее тяжелых проявлениях, требуется еще проведение интенсивной местной, инфузионной и общесоматической терапии, иммунокоррекции, применение физических методов лечения и других лекарственных средств, обеспечивающих “сопровождение” базисного лечения.

В связи с этим, наряду с известными и традиционно применяемыми способами лечения гнойно-воспалительных заболеваний, очевидна актуальность внедрения в практику лечебно-профилактических средств с многоплановым действием, которые можно применять длительное время в качестве терапии сопровождения на госпитальном, и, что особенно важно, на амбулаторно-поликлиническом этапах лечения. Названным условиям соответствуют, в частности, препараты из растительного и животного сырья, особенно комплексы, содержащие биологически активные вещества, лишенные токсических или иных негативных побочных эффектов, не требующих строгого лабораторного мониторирования. Таким требованиям отвечают препараты системной энзимотерапии, относящиеся к группе гидролаз и представленные высокоочищенными протеиназами животного и растительного происхождения, а также фиксированные на различных раневых покрытиях полиферментные препараты для местного лечения ран.


Управление процессами регенерации

возможно лишь ферментативным путем”.

И.В. Давыдовский.


История развития ферментной терапии


Применение ферментов в лечении ран имеет давнюю историю. Именно хирургия была той областью медицины, в которой ферменты были использованы раньше всего. Уже на заре развития человечества при лечении гнойных ран, абсцессов и других септических заболеваний мягких тканей использовали сок смоквы, прикладывали мякоть папайи или же зеленых ананасов. Поскольку все эти растения содержат большое количество ферментов, они способствовали более быстрому очищению раны от гноя, и ее заживлению.

Млечный сок папайи жителями тропических стран издавна используется для лечения экзем, язв, бородавок, мозолей. На Ямайке неспелые плоды папайи применяли для местного лечения хронических язв кожи, а в Гамбии (Африка) - для лечения ожогов, стимуляции грануляционного процесса, лучшего очищения ран от некротических масс, уменьшения времени заживления язв и ожогов. В Сенегале латекс папайи используют до сегодняшнего дня как противомикробное средство. В Индии из листьев папайи, опия и кухонной соли готовят мазь (Sanghvi P.K., 1989) для местного лечения дракункулеза - паразитарного заболевания, вызываемого тканевым паразитом и поражающего человека (Dracunculus medinensis). Применение этой мази уменьшает симптомы заболевания и облегчает удаление гельминтов из тканей.

Однако научный подход к применению энзимов сложился только после того, как их научились выделять в чистом виде. Трудности получения энзимов связаны с их физико-химическими особенностями. Этим объясняется то, что долгое время отсутствовало развитие энзимотерапии как отдельного медицинского направления, а не как прикладного способа местного лечения.

Развитие энзимологии прошло через ряд ярких событий, которые дали толчок не только развитию учения о ферментах, но и медицины в целом. Р.А. Реомюр (1683-1757) в своих опытах на птицах-хищниках показал расщепляющее действие желудочного сока на белковую пищу. Подтвержденное и обоснованное действие пищеварительных ферментов, нашло отражение в работах аббата Л. Спалланцани, который их применил в лечении раневого процесса.

Первым термин “фермент” (от лат. “fermentum” – брожение) предложил голландский естествоиспытатель Й. Ван-Гельмонт, обозначивший таким образом неизвестный агент, способствующий спиртовому брожению. Большой вклад в изучение ферментов внес Луи Пастер, наблюдавший процессы брожения и полагавший, что ферменты являются компонентом живой клетки. Напротив, Ю. Либих считал брожение чисто химическим процессом. Лишь работы русского ученого М.М. Манассеиной (1871) и немецкого химика Э. Бухнера подтвердили возможность функционирования ферментов и вне клеток. Для того чтобы отличать внеклеточные ферменты, немецкий ученый Вилли Кюне (1878) предложил использовать термин “энзимы” – от лат. “en-” внутри и “zime” - закваска, дрожжи.

Несмотря на серьезную подготовку, касающуюся происхождения и свойств ферментов, целенаправленное их использование в медицине началось только в прошлом веке. В 20-х годах после уточнения и подтверждения белковой природы ферментов, были получены кристаллические уреаза (J.B. Sumner, 1926) и пепсин (J.H. Northrop, 1930).

Начиная с этого времени использование ферментных препаратов стало стандартным методом лечения в различных областях медицины. Врачи получили в свои руки лекарства с ферментами животного (трипсин, химотрипсин, липаза, амилаза, пепсин, лидаза, гиалуронидаза и др.), растительного (папаин, бромелаин) и бактериального происхождения (террилитин, коллалитин и др.).

Из работ отечественных ученых, ставших классическими, следует отметить исследования К.Н. Веременко (1946, 1964, 1971) по созданию отечественного препарата альфа-химотрипсина, Г.Л. Старковой и В.И. Савиных (1976, 1977) по использованию препаратов папаина и др. Полученные ферментные препараты практически сразу нашли свое место в лечебном процессе большого количества заболеваний. Однако, несмотря на свойства гидролитических ферментов (протеолитическое разложение тканевого детрита, активизация макрофагов и др.) они обладали общим недостатком – их действие ограничивалось, как правило, только локальным поверхностным действием без возможности влиять на процессы в глубине раны и корригировать общий иммунный гомеостаз, который, как правило, нарушен при гнойно-септических заболеваниях.

Обширные исследования эффективности применения отдельных ферментов различного происхождения (трипсин, химопсин, химотрипсин, дикиназа, протелин) в хирургии описывает В.К. Гостищев, В.И. Стручков (1967, 1971, 1972). Показаны потенцирование ферментами эффективности антибиотиков, в том числе за счет увеличения концентрации в крови и тканях, антитоксическое действие, стимуляция физиологической регенерации поврежденных тканей, неспецифической иммунореактивности.

Начиная с прошлого века, в лечении различных тромбоэмболических осложнений в клинических условиях стали применять протеолитические ферменты: ферменты тотального протеолиза (трипсин, химотрипсин) и ферменты ограниченного протеолиза (фибринолизин, урокиназу, стрептокиназу) (Гостищев В.К., 1972, Даниличев В.Ф., 1982). Благодаря большому количеству проведенных исследований и клиническому использованию были получены обширные сведения о влиянии указанных энзимов на процессы коагуляции (Женчевский Р.А., 1989; Веремеенко К.Н. и соавт., 2000; Thompson J.N., Whawel S.A.,1995).

Согласованная работа ферментных систем от клеточного до органоидного уровня обеспечивает жизнедеятельность макроорганизма. Обеспечивая каталитическую функцию, они обеспечивают стабильность гомеостаза. Недостаток или отсутствие фермента приводит к частичному или полному нарушению функции соответствующих клеток и тканей, развитию патологических состояний и заболеваний. С состоянием недостаточного или низкого уровня ферментов сталкивается хирург после проведения оперативного вмешательства, когда это препятствует адекватному протеканию репарационного послеоперационного периода. В связи с этим, правильный подход в выборе способа и метода ведения раневого процесса обеспечивает гладкое течение послеоперационного периода и снижение числа осложнений. И.В. Давыдовский подчеркивал, что “предпосылкой хронического воспаления следует считать невозможность завершения острого воспаления регенерацией”


Общие сведения об основных ферментах, используемых для местного лечения и системной энзимотерапии.


Современная фамацевтическая индустрия позволяет синтезировать и промышленно производить большое количество ферментов и комбинированных препаратов, содержащих ферменты. Краткая характеристика основных ферментов, содержащихся в препаратах для системной энзимотерапии и местного лечения ран, представлена ниже.

Бромелаин (бромелин) представляет собой высокомолекулярный гликопротеид, содержащийся в наибольшем количестве в соке зеленых плодов ананаса. Протеолитический фермент бромелаин по характеру действия напоминает пепсин и папаин, поскольку он расщепляет белки до поли- и олигопептидов. При этом гидролиз белков происходит при широком диапазоне среды (3,0–8,0), что выгодно отличает бромелаин от гидролаз животного происхождения, имеющих небольшой рН диапазон действия. Поэтому он проявляет активность как в желудке, так и в кишечнике и, что особенно важно, бромелаин эффективен не только при нормоацидном состоянии, но и при повышенной и при пониженной кислотности желудочного сока.

В экспериментах на кроликах (Steffen C, Menzel J., 1987) было установлено, что бромелаин при пероральном введении в дозе 5 мг/кг способствует проявлению антикоагулянтных (фибринолитических) свойств крови. У животных через 30 минут наблюдалось увеличение протромбинового времени в 2,5 раза по сравнению с исходным уровнем. При этом увеличивался также уровень плазмина в сыворотке крови, очевидно, за счет способности данного фермента активировать плазминоген (профибринолизин). Повышенный уровень плазмина ускоряет лизис фибрина. Как показали количественные исследования, 1 мг бромелаина активировал такое же количество плазмина, как 4000 ЕД стрептокиназы. В опытах на крысах бромелаин при введении per os в дозе 1 мг/кг угнетал агрегацию тромбоцитов (Kleine M.-W., 1988).

Бромелаин обладает противовоспалительным и иммунокорригирующим действием. При пероральном применении уменьшает воспаление и отек, ускоряет процессы репарации тканей. Это действие связывают с деполимеризацией межклеточных структур и модификацией проницаемости сосудов. На модели экспериментального воспаления (Lidner A, Forster O, 1976), вызванного введением декстрана и каррагенала, лечебный эффект сопровождался уменьшением уровня простагландина Е2 и тромбоксана В2 в экссудате. Противовоспалительные и антиагрегантные свойства бромелаина обусловлены его способностью влиять на метаболизм арахидоновой кислоты (Vellini M. и соавт., 1986).

В клинических условиях использование бромелаина ускоряет заживление ран, трофических язв, пролежней, способствуя очищению их от некротических тканей. Кроме этого, происходит расщепление нежизнеспособных белковых масс и тканевого детрита, оставаясь безопасным при этом для жизнеспособности тканей благодаря наличию в них ингибиторов протеаз.

Папаин является монотиоловой цистеиновой эндопротеазой. По характеру ферментативного действия его называют “растительным пепсином”. Однако, в отличие от него, папаин активен не только в кислых, но и в нейтральных и щелочных средах (диапазон рН 3-12, оптимум рН 5), сохраняя активность в широком температурном диапазоне.

Папаин расщепляет белки до полипептидов и аминокислот, причем гидролизирует любые пептидные связи, за исключением связей пролина и связей глютаминовой кислоты с диссоциированной карбоксильной группой. Папаин обладает большей способностью к расщеплению белков, по сравнению с большинством протеаз животного и бактериального происхождения (Wood GR, Ziska T, Morgenstern E, Stauder G., 1997). Несмотря на то, что активность препаратов папаина отличается в зависимости от способа приготовления, он обладает способностью расщеплять нежирное мясо в количестве, в 35 раз превышающем его собственную массу. Папаин высокого качества переваривает яичный альбумин, количество которого в 300 раз больше собственной массы. Кроме этого папаин разрушает токсины многих возбудителей инфекционных заболеваний, в том числе столбняка.

В клинических условиях использование папаина обусловлено его антикоагулянтными (фибринолитическими) свойствами благодаря способности активировать плазминоген, вследствие чего последний превращается в плазмин. При этом фибринолитическое действие папаина более мягкое по сравнению с трипсином (Мазуров В.И., Лила А.М, Столов С.В., Кнорринг Г.Ю., 2002).

Папаин ускоряет заживление ран, трофических язв, пролежней, способствуя их очищению от некротических масс. При лечении экспериментальных ран у морских свинок и мышей он сокращает продолжительность воспалительной фазы раневого процесса, ускоряет очищение раны от патогенной микрофлоры (стафилококков), создает оптимальные условия для репаративных процессов. Папаин стимулирует переваривание нежизнеспособных белковых масс, но вместе с тем является безопасным для жизнеспособных тканей в связи с присутствием в них ингибиторов протеаз.

В биологических и биомедицинских научных исследованиях папаин широко применяется при исследовании рецепторного аппарата клеток, структуры белков, химическом анализе и очистке различных биологически активных веществ. Классическими стали исследования структуры иммуноглобулинов путем их ограниченного протеолиза папаином, проведенные Нобелевскими лауреатами G.M. Edelman и R.R. Porter.

С помощью папаина получают блокирующие Fab-2-фрагменты моноклональных антител, которые нашли применение как в экспериментальной, так и в клинической медицине (Wrba H., 1990).

Трипсин и химотрипсин представляют собой протеиназы, гидролизирующие пептидные связи, отличающиеся друг от друга по месту действия на полипептидную цепь белка. Так абсорбционный центр трипсина эффективно взаимодействует с остатком лизина/аргинина. Результатом этого взаимодействия является гидролиз этой пептидной связи. Поскольку эти аминокислоты содержатся в большинстве белков в немалом количестве, трипсин способен гидролизовать большое количество белковых субстратов с образованием большого числа мелких пептидов. Химотрипсин действует на боковые цепи гидрофобных аминокислот (фенилаланин, триптофан, метионин и др.) и расщепляет их до мелких пептидных фрагментов. Данные протеиназы относятся к малоспецифическим протеиназам или к ферментам тотального протеолиза. Благодаря своим свойствам трипсин и химотрипсин важны не только в процессе пищеварения, но и в уничтожении чужеродного, в том числе и атипического, белкового материала. Особенно высоким сродством данные протеиназы обладают к денатурированным белкам, образующимися в процессе воспаления, так как их пептидные связи становятся более доступны для гидролитического расщепления (Walters M.P., Littlewood J.M., 1996). В связи с этим трипсин и химотрипсин нашли широкое применение в местном лечении ран в хирургической практике.

Амилаза – фермент, гидролизирующий гликозидные связи в полисахаридах. Основная функция данного фермента состоит в переваривании крахмала и гликогена. В связи с наличием полисахаридных фрагментов в составе клеточной стенки бактерий, отмечается расщепление этих полисахаридов и развитие бактериостатического действия амилазы, которое наиболее выражено из ферментов этого подкласса - у лизоцима. (Braga M., Cristallo M., De Franchis R., 1988). Совместное действие этих ферментов обеспечивает неспецифическую защиту против бактериальной инфекции.

Липаза - липолитический фермент, гидролизирующий сложноэфирные связи. При этом происходит гидролиз жира с образованием глицерина и высших жирных кислот. Липаза проявляет свою активность только в отношении эмульгированного жира. Основными эмульгаторами желудочно-кишечного тракта человека являются желчные кислоты. В связи с этим становится понятен тот факт, что заместительная терапия липазой при недостаточной секреции желчных кислот неэффективна (Галебская Л.В., Немировский В.С., 2001).

Ферментный комплекс лизоамидаза, продуцируемый бактериальной культурой из семейства Pseudomonadaceae, имеет сложный состав белковых фракций, связанных с полисахаридом. Бактериолитические компоненты препарата обладают мощным антимикробным действием на патогенные микроорганизмы, а протеолитические – очищают раневую поверхность. Полисахарид при этом оказывает иммуностимулирующее действие.

Лизоцим является ферментом белковой природы и обладает выраженным антисептическим действием. Активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, а такжегрибов и вирусов.

Рутин, входящий в состав энзимных препаратов, также обладает противовоспалительным действием, стабилизирует эндотелий сосудов, снижает проницаемость сосудистой стенки, препятствует экстравазации и связывает свободные радикальные группы (Auterhoff H., Knabe J, 1983; Ciplea A. G.,1989; Oldham R. K., 1991).

Таким образом, очевидно, что фармакологические свойства перечисленных ферментов благоприятно влияют на течение раневого процесса в различные его фазы.

  1   2   3

Похожие:

Методические рекомендации под редакцией Главного хирурга мо РФ iconМетодические рекомендации под редакцией Главного хирурга мо РФ
Новожилов А. А., полковник медицинской службы, начальник отделения гнойной хирургии гвкг имени Н. Н. Бурденко, кандидат медицинских...
Методические рекомендации под редакцией Главного хирурга мо РФ iconУчебно-методические рекомендации
Учебно-методические рекомендации к практическим занятиям по дерматовенерологии для студентов лечебного, педиатрического и стоматологического...
Методические рекомендации под редакцией Главного хирурга мо РФ iconМетодические рекомендации по выполнению выпускной квалификационной работы бакалавра физико-математического образования профиль информатика учебное пособие под редакцией доктора технических наук, профессора Румянцева И. А
Методические рекомендации предназначены для студентов, научных руководителей выпускных квалификационных работ и государственных аттестационных...
Методические рекомендации под редакцией Главного хирурга мо РФ iconМетодические рекомендации Под общей редакцией С. В. Жолована, И. В. Муштавинской
Е. Ю. Лукичева, Л. А. Жигулев ( 3), С. В. Гайсина ( 4), Т. П. Андреевская ( 5)
Методические рекомендации под редакцией Главного хирурга мо РФ iconМетодические рекомендации Под общей редакцией С. В. Жолована, И. В. Муштавинской
С. В. Жолован (введение), Т. П. Андреевская ( 5), М. Б. Багге ( 2), Т. П. Волкова ( 6)
Методические рекомендации под редакцией Главного хирурга мо РФ iconМетодические рекомендации по применению и действиям
Под общей редакцией директора Департамента гражданской защиты мчс россии к т н. В. А. Пучкова
Методические рекомендации под редакцией Главного хирурга мо РФ iconМетодические рекомендации органам местного самоуправления по организации и выполнению
Настоящие Методические рекомендации разработаны сотрудниками Главного управления мчс
Методические рекомендации под редакцией Главного хирурга мо РФ iconСборник положений
Под общей редакцией: главного специалиста-эксперта Управления по делам молодежи Петрушко Н. Н
Методические рекомендации под редакцией Главного хирурга мо РФ iconСборник положений
Под общей редакцией: главного специалиста-эксперта Управления по делам молодежи Петрушко Н. Н
Методические рекомендации под редакцией Главного хирурга мо РФ iconМетодические рекомендации для использования предложенных цифровых образовательных ресурсов
Фролов М. П., Литвинов Е. Н., Смирнов А. Т., Красинская Н. П., Петров С. В., Потапов С. А., Воловик В. А., под редакцией первого...
Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib.znate.ru 2014
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница