Evaluation d’une chimiothérapie néo-adjuvante adaptée selon la réponse versus chimiothérapie néo-adjuvante standard 3 fec 100 + 3 taxotere




НазваниеEvaluation d’une chimiothérapie néo-adjuvante adaptée selon la réponse versus chimiothérapie néo-adjuvante standard 3 fec 100 + 3 taxotere
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Дата14.10.2012
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ТипДокументы
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Protocole scientifique




Evaluation d’une chimiothérapie néo-adjuvante adaptée selon la réponse versus chimiothérapie néo-adjuvante standard 3 FEC 100 + 3 TAXOTERE




N° de l'essai : AU

N° EUDRACT :


Promoteur :

CENTRE JEAN PERRIN

58, rue Montalembert

BP 392

63011 Clermont FERRAND


Version FEVRIER 2006




Coordonnateur Investigateur principal 

Mr. le Pr. CHOLLET Mr. le Pr CURE

Centre Jean Perrin Centre Jean Perrin

58, rue Montalembert 58, rue Montalembert

63011 CLERMONT-FERRAND 63011 CLERMONT-FERRAND

Tél. 04 73 27 80 05 Tél. 04 73 27 80 05


Avis CCPPRB d'Auvergne le …………………………..


DECLARATION DE CONFIDENTIALITE


Les documents, qui vous sont fournis, contiennent des informations confidentielles qui ne pourront être dévoilées que dans le cadre des obligations légales.


Cette obligation de confidentialité s'applique à l'investigateur lui même ainsi qu'à tout collaborateur ayant pris connaissance des dites informations.


LISTE DES INVESTIGATEURS

PRESSENTIS



Centre n° 1


Coordonnateur :


Investigateur principal


Autres investigateurs


CENTRE JEAN PERRIN- 58, rue Montalembert

63011 CLERMONT-FERRAND


Mr. le Professeur P. CHOLLET


Mr le Professeur H. CURĖ


Service d’Oncologie Médicale : 04 73 27 81 37

Mr le Docteur X. DURANDO

Mr le Docteur J.P. FERRIERE

Mme le Docteur M-A. MOURET-REYNIER

Mme le Docteur M.F. MAZEN

Mme le Docteur I. VAN PRAAGH



Centre n° 2

Institut de cancérologie de la Loire - 108 bis avenue Albert Raimond – BP 60008 – 42270 ST PRIEST EN JAREZ


Mr le Docteur J. Philippe JACQUIN

Tel : +33 (0)4 77 91 70 25

Fax : +33 (0)4 77 91 71 72

Email : jean-philippe.jacquin@icloire.fr



Centre n° 2

Hôpital Nord La Tronche - BP 217

38043 GRENOBLE Cédex 9


Mme le Docteur Mireille MOUSSEAU

Tel : +33 (0)4 76 76 54 36

Fax : +33 (0)4 76 76 87 62

email : Mmousseau@chu-grenoble.fr

Centre n° 4

Hopital Edouard Herriot - 5, Place d’Arsonval - 69000 LYON


Service d’Oncologie Médicale

Mr le Docteur TIGAUD Jean Dominique

Tel : +33 (0)4 72 11 95 18

fax : +33 (0)4 72 11 69 00

email : jean-dominique.tigaud@chu-lyon.fr




Centre n°5

Centre Hospitalier - 2, avenue M. Luther King - 87000 LIMOGES


Service d’Oncologie Médicale :

Mme le Professeur N. TUBIANA-MATHIEU

Tel : +33 (0)5 55 05 61 23

email : oncologie@chu-limoges.fr



Centre n°6

CENTRE HOSPITALIER - 3 bd du Dr Verlhac

19100 BRIVE LA GAILLARDE


Mr le Docteur Bernard LEDUC

Tel : 05 55 96 60 00

email : oncologie@ch-brive.fr


SYNOPSIS



TITRE

Evaluation d’une chimiothérapie néo-adjuvante adaptée selon la réponse versus chimiothérapie néo-adjuvante standard 3 FEC 100 + 3 TAXOTERE


PROMOTEUR

Centre Jean Perrin

58, rue Montalembert - BP 392

63011 Clermont-Ferrand Cedex 1

COORDONNATEUR

Pr P. CHOLLET

Centre Jean Perrin - 58, rue Montalembert - BP 392

63011 Clermont-Ferrand Cedex 1

NBRE DE CENTRES prévisionnel

6 centres

OBJECTIFS

Principal :

  • Amélioration du taux de réponse complète histologique à la chirurgie effectuée après 6 ou 7 cures de chimiothérapie


Secondaires :

  • Tolérance selon les critères NCI-CTC

  • Réponse objective clinique, échographique, mammographique (IRM si tumeur multifocale)

  • Taux de conservation mammaire

  • Etude de facteurs biologiques prédictifs et recherche de nouveaux marqueurs prédictifs de la chimiorésistance.

Survie sans rechute et survie globale

CRITERES DE

SELECTION

Critères d’inclusion :

  • Patiente atteinte d’un cancer du sein histologiquement prouvé, non métastasé, dont le diamètre clinique tumoral est > à 2 cm, ou d’une taille inférieure à 2 cm, mais situé dans la région aréolaire.

  • Tumeur T2-T3, N0-N1, unilatérale, non inflammatoire, non métastatique de grade II et III histologique, HER2-neu négative, sans extension au delà du sein et du creux axillaire.

  • Les patientes présentant une tumeur plurifocale et multicentrique pourront être incluses. Dans ce cas, une évaluation par IRM sera effectuée avant, pendant et après traitement.

  • Age > 18 et < 70 ans.

  • PS = 0-1.

  • Patiente non préalablement traitée pour leur cancer du sein.

  • Patiente indemne de toute pathologie cardiaque évolutive, et sans contre-indication aux anthracyclines (FEV normale).

  • Fonctions hématologiques, rénales et hépatiques satisfaisantes: PNN > 2.109 /l, plaquettes > 100. 109 /l, Hb > 10 g/dl, bilirubine normale, ASAT et ALAT < 2,5 VSN, phosphatases alcalines < 2,5 VSN, créatininémie < 140 µmol/l ou clairance de la créatinine > 60 ml/min.

  • Consentement éclairé écrit daté et signé par la patiente.




Critères de non inclusion :

  • Toute autre forme de cancer du sein que celles décrites dans les critères d’inclusion, et en particulier les formes inflammatoires et/ou négligées (T4b ou T4d), métastatiques, et les formes bilatérales.

  • Les tumeurs bien différenciées grade I.

  • Les tumeurs HER2 neu 3+ (ICH ou FISH ou CISH).

  • Tumeurs non mesurables, dans les deux dimensions et ce quelque soit la méthodologie utilisée.

  • Patiente présentant des microcalcifications diffuses pour lesquelles une conservation mammaire n’est pas envisageable.

  • Patiente déjà opérée pour leur cancer du sein, ou ayant eu un curage premier.

  • Patiente ayant des antécédents de deuxième cancer, exception faite d’un cancer in situ du col utérin ou d’un cancer basocellulaire cutané considéré comme guéri.

  • Patiente présentant une autre pathologie jugée comme incompatible avec l’entrée de la patiente dans le protocole.

  • Traitement concomitant par un médicament en expérimentation, participation à un autre essai clinique dans un délai < 30 jours ou traitement antérieur par chimiothérapie cytostatique.

  • Autres pathologies médicales pouvant interférer avec l’évaluation de la tolérance : insuffisance cardiaque congestive ou angine de poitrine, même si médicalement contrôlées ; antécédents d’infarctus du myocarde de moins de 12 mois avant l’entrée dans l’essai ; anomalies neurologiques ou psychiatriques significatives.

  • Présence d’atteinte du SNC symptomatique ou évolutive ou présence de métastases au bilan initial.

  • Neuropathie périphérique > grade 2 (critères NCI-CTC).

  • Antécédents d’allergies au polysorbate 80.

  • Femme enceinte ou allaitante ou en âge de procréer et n’utilisant pas une contraception efficace.

  • Patiente non stable géographiquement dans les 9 mois suivants ou demeurant loin du centre de traitement et par là même rendant difficile son suivi.

  • Patiente sous tutelle.

NOMBRE DE PATIENTS

132 patientes par bras

TRAITEMENTS

BRAS A « standard » : Chimiothérapie néo-adjuvante soit :

  • 3 cycles de chimiothérapie par FEC100 [5-Fluoro-uracile + Epirubicine + Cyclophosphamide]


suivis après évaluation tumorale classique (+ IRM pour tumeur multifocale) de



  • 3 cycles de docétaxel 100 mg/m² administrés par voie IV tous les 21 jours.


VERSUS


BRAS B « MODULE » : Chimiothérapie néo-adjuvante adaptée selon la réponse après 2 cycles de chimiothérapie par FEC100 [5-Fluoro-uracile + Epirubicine + Cyclophosphamide]


Déterminée par une évaluation tumorale classique (+ IRM pour tumeur multifocale)


  • Si réponse 30 % en bidimensionnel  : 2 cycles de chimiothérapie par FEC 100 puis passage à 3 cycles de docétaxel soit 7 cycles au total.




  • Si réponse < 30 % en bidimensionnel  : passage à 4 cycles de docétaxel 100 mg/m², administrés par voie IV tous les 21 jours soit 6 cycles au total.


Dans tous les cas, chirurgie et curage axillaire  Evaluation du résidu tumoral 


puis radiothérapie et traitement hormonal adjuvant si indication.


Les 2 bras sont comparés dans leur globalité : chimiothérapie « standard » versus chimiothérapie « modulée » selon la réponse après 2 FEC 100







CRITERES D’EVALUATION

Principal :

  • Réponse complète histologique évaluée selon les classifications de Chevallier et de Sataloff

Secondaires

  • Tolérance selon les critères NCI-CTC

  • Réponse objective clinique, échographique, mammographique plus IRM si tumeur multifocale

  • Taux de conservation mammaire

  • Etude de facteurs biologiques prédictifs et recherche de nouveaux marqueurs prédictifs de la chimiorésistance.

Survie sans rechute et survie globale

SORTIE DU PROTOCOLE

  • Mastectomie avec reconstruction mammaire immédiate, comportant une radiothérapie pré-opératoire (malade inévaluable).

  • Absence de récupération hématologique à J35 ou tolérance jugée inacceptable (événement indésirable grave empêchant la poursuite du traitement).

  • Progression de la maladie à n’importe quel moment du traitement :

  • Si la progression a lieu pendant le traitement par FEC100 (pour le bras standard)  Passage au traitement
    par docétaxel (6 cures au total).

  • Si elle a lieu pendant le traitement par docétaxel  Sortie de l’essai sauf si la patiente subit une chirurgie conservatrice.

  • Décision de la patiente.

  • Violation du protocole.

  • Allergie au docétaxel.

Le protocole se termine à la fin du traitement local post chimiothérapie

CHRONOLOGIE DE L’ESSAI

  • Début : MARS 2006

  • Fin : MARS 2008

SOMMAIRE


I – INTRODUCTION ET RATIONNEL DE L’ETUDE 10


I.1 TRAITEMENT DU CANCER DU SEIN OPERABLE PAR CHIMIOTHERAPIE

NEOADJUVANTE SEQUENTIELLE


I.2. EVALUATION DE LA PREDICTION DE LA CHIMIORESISTANCE


I.2.1 - etude de facteurs biologiques predictifs

I.2.2 - RECHERCHE DE NOUVEAUX MARQUEURS PREDICTIFS DE

CHIMIORESISTANCE PAR LA TECHNIQUE DES BIOPUCES


II – OBJECTIFS DE L’ESSAI 11


II.1 OBJECTIF PRINCIPAL

II.2 OBJECTIFS SECONDAIRES


III – SELECTION DES PATIENTES 12


III.1 CRITERES d’inclusion

III.2 CRITERES De non inclusion


IV – METHODOLOGIE 13


Randomisation/SCHEMA DE L’ETUDE


V – TRAITEMENTS 15


V.1.1 BRAS A « STANDARD »

V.1.2 BRAS B « MODULE »

V.1.3 Adaptation de la posologie

V.2 chirurgie

V.3 RADIOTHERAPIE

V.4 HORMONOTHERAPIE

V.5 CAUSES D’ARRET DU TRAITEMENT

V.6 TRAITEMENTS ASSOCIES


VI – Bilan d’inclusion et de suivi des patients 20


VI.1 BILAN d’INCLUSION

VI.2 le suivi pendant la chimiotherapie neoadjuvante

VI.3 TABLEAUX RECAPITATIFS (Bras A/BRAS B)


vii – criteres d’evaluation 25


vii.1 TOLERANCE


VIII – evenements indesirables 25


VIII.1 DEFINITION GENERALE

VIII.2 DEFINITION D’UN Evenement attendu

VIII.3 DEFINITION D’UN Evenement inattendu

VIII.4 Critere d’intensite

VIII.5 conduite a tenir en cas d’evenements indesirables graves

VIII.6 SUIVI DES EIG


ix – considerations statistiques 28


Ix.1 cALCUL du nombre de SUJETs

Ix.2 RANDOMISATION ET STRATIFICATION

Ix.3 ANALYSE STATISTIQUE


x – considerations ethiques et reglementaires 29


x.1 CONDUITE DE L’ETUDE

x.2 AUTORITE COMPETENTE

x.3 information et consentement des patientes

x.4 responsabiliteS (promoteur /investigateur)


xi – aspect administratif 31


xi.1 rapport final / publications

xi.2 assurance de qualite

xi.3calendrier

xi.4 arret premature de l’etude


xii – bibliographie 33


xiII Annexes_______________________________________________________________37
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