Первичные опухоли мозга у взрослых




Скачать 340.29 Kb.
НазваниеПервичные опухоли мозга у взрослых
страница2/4
Дата12.10.2012
Размер340.29 Kb.
ТипДокументы
1   2   3   4
Таблица 1. Основные наследственные опухолевые синдромы, ассоциирующиеся с глиомами


В астроцитомах низкой степени злокачественности к самым ранним изменениям относятся гиперэкспрессия рецепторов и лигандов тромбоцитарного фактора роста (ТФР), что ведёт к постоянной аутокринной стимуляции выделения фактора роста и инактивации гена ТР53. Рецептор ТФР – это тирозинкиназа-зависимый рецептор, чья активация ведёт к опосредованной через многочисленные сигналы трансдукции, индуцирующей клеточную пролиферацию и, возможно, к миграции и распространению глиомных клеток. С этого момента основными функциями гена ТР53 являются задержка клеточного деления (в G1/S- и G2/М - переходных точках), репарация ДНК, апоптоз или сочетание их в ответ на возникший токсогенетический стресс; его инактивация усиливает патологическое клеточное деление и, возможно, облегчает анапластическую трансформацию через дестабилизацию генома.

Выделяют два главных типа злокачественных астроцитом – анапластические астроцитомы и глиобластомы, такое деление основано на молекулярных изменениях. Вторично малигнизированные астроцитомы, возникшие из астроцитом низкой степени злокачественности, чаще всего наблюдаются у молодых людей. Кроме мутации гена ТР53, в опухолях накапливаются другие генетические изменения; особенно изменения, нарушающие регуляцию клеточной деятельности и ведущие к трансформации опухоли в ретинобластому (такие, как гомозиготная делеция гена Р16/СDКN2А, амплификация циклин-зависимой киназы 4, мутации ретинобластомы), что в конечном счёте заканчивается неконтролируемым ускорением митотического цикла от G1 до S фазы [11].

Исходно злокачественные астроцитомы возникают de novo, чаще у лиц пожилого возраста без указаний в анамнезе на астроцитомы низкой степени злокачественности. Характерным для этих опухолей, особенно для глиобластомы, является амплификация (40%) и гиперэкспрессия рецептора эпидермального фактора роста (ЭФР)(>50%), в то время как мутации гена ТР53 редки. Данные генные нарушения являются взаимоисключающими друг для друга. Более того, ген рецептора ЭФР часто перестроен и кодируется не полностью, а конституционально активированный рецептор с тирозинкиназной активностью называется тогда EGFRvIII. Имеются также данные, что мультиформная глиобластома экспрессирует эндогенные лиганды ЭФР и альфа-трансформирующий фактор роста (α-ТФР), что фактически соответствует деятельности аутокринной цепи регуляции роста. Что касается рецептора ТФР, то активация рецептора ЭФР приводит к усилению клеточной пролиферации и инвазии. Путь трансформации в ретинобластому так же изменён в большинстве исходно злокачественных астроцитом.

Генетическое изменение в исходно и вторично злокачественных астроцитомах представлено потерей гетерозиготности по хромосоме 10q, наблюдаемое в 80%-90% глиобластом. Несколько генов-кандидатов найдено в данной области, в частности PTEN/MMAG – фосфатаза и тензин-гомологичный или мутантный в быстро прогрессирующих опухолях – ген, который мутирует в 20% - 30% исходно и вторично злокачественных астроцитом, главным образом в глиобластомах. Несоответствие между частотой утраты гетерозиготности хромосомой 10q и PTEN-мутацией указывает, что и другие тумор-супрессирующие гены глиомы локализуются в данном регионе [13]. Роли DMBT1 gene (делеция гена в злокачественных опухолях мозга) и MXI1(максимально взаимодействующего белка гена 1) пока обсуждаются.

Для олигодендроглиом наиболее характерным генетическим повреждением является утрата хромосом 1р и 19q [14]. Наличие их в геноме улучшает прогноз и исход терапии. До сих пор не определены специфические тумор-супресирующие гены на 1р и 19q хромосомах. Когда олигодендроглиомы прогрессируют до анапластической стадии, они часто имеют сходные со злокачественными астроцитомами генетические изменения (нарушение контроля за путём трансформацией в ретинобластому, амплификация рецептора ЭФР и утрата 10q хромосомы) [15]. Есть подтверждённая связь между генетическим профилем опухоли и её локализацией для анапластических олигодендроглиом [16], которая отражается в гипотезе о том, что различные типы олигодендроглиом происходить от различных регион-специфичных клеток-предшественников.

Олигоастроцитомы – это опухоли из одной клетки-предшественницы, которые грубо можно разделить на опухоли с наличием мутации в гене ТР53, родственные астроцитомам, и опухоли с делецией генов 1р и 19q, родственные олигодендроглиомам [17].

Таким образом, глиомогенез и опухолевая прогрессия тесно связаны с утратой контроля над клеточным циклом (в силу нарушения деятельности гена ТР53 и развитием пути трансформации в ретинобластому) и повышение активности тирозинкиназы (амплификация рецептора ЭФР и гиперэкспрессия ТФР или его рецептора). На последней стадии опухолевой прогрессии, эти процессы, объединяясь, протекают во всех злокачественных глиомах. Эксперименты на модифицированных геномах мышей, в которых гены вводились или удалялись на зародышевом (трансгенные мыши) или соматическом (транспорт гена ретровирусными векторами) уровнях, являются безусловным подтверждением причинной роли изменения генома в образование глиомы [18].

Есть надежда, что улучшение молекулярной классификации опухолей доступными для использования новыми технологиям позволит детально изучить опухолевый геном, транскриптом и протеом. Транскриптомный профиль (микро-встройки в ДНК) - наиболее часто используемый метод, позволяющий получить 10 тыс. генных последовательностей на одном слайде. Выявление профиля показывает ценность метода для объективного определения степени атипизма глиом и выявления молекулярных путей опухолевой прогрессии. Эта технология призвана помочь в поисках новых прогностических маркёров.

Прогностические факторы

Показатели до лечения влияют на продолжительность жизни больше, чем сама терапия [19]. К общепринятым благоприятным прогностическим факторам относят молодой возраст и хорошее общее состояние больного. Гистология является третьим ключевым показателем; глиомы низкой степени злокачественности имеют лучший прогноз, чем анапластические глиомы (при равной степени зрелости, олигодендроглиомы имеют лучший прогноз, чем астроцитомы) и глиобластомы, которые являются прогностически наиболее неблагоприятным видом. При злокачественных астроцитомах, раздельный рекурсивный анализ прогностических факторов выявляет четко различающиеся группы пациентов с медианой выживаемости от 5 до 59 месяцев и плохим ответом на терапию. Данный метод использовался также для определения выживаемости при глиомах низкой степени злокачественности, которая составила от 12 до 128 месяцев для различных подгрупп больных [20,21].


Рисунок 2. Пути генетической прогрессии глиомы


Аббревиатуры: LOH=потеря гетерозиготности; GBM=мультиформная глиобластома; GBMO=мультиформная глиобластома с олигодендроглиальным компонентом. Оранжевые квадраты указывают на генетические повреждения в контроле за клеточным циклом. TP53=мутация; RB=мутация; P16/CDKN2A=гомозиготная делеция; CDK4=амплификация. Зеленые квадраты указывают на генетические повреждения, препятствующие передаче клеточного сигнала. EGFR=амплификация; PDGFR=гиперэкспрессия; PTEN=мутация. Голубые квадраты указывают на потерю гетерозиготности в хромосомах 1p/19q или 10q.




Пилоцитарные астроцитомы (ПА)

Развиваются у детей и молодых и часто располагаются в зрительных трактах (нередко ассоциируясь с нейрофиброматозом I), гипоталамусе или базальных ганглиях, в задней черепной ямке (мозжечок, ствол головного мозга). На снимках - это хорошо ограниченные контраст-усиленные опухоли. Особенно характерны полостные и контрастированные внутримозговые образования [2]. Как правило, ПА растут медленно, спонтанно останавливаются в росте, редко регрессируют. Злокачественное перерождение и распространение на менингиальные оболочки (чаще при поражении гипоталамуса) редки. По возможности прибегают к хирургическому удалению опухоли, приводящему либо к излечению, либо к удлинению продолжительности жизни (в 80% 20-летняя выживаемость). Лучевая терапия и возможная химиотерапия карбоплатиной (эффективна у детей, но не оценена у взрослых) должны быть использованы для лечения неоперабельных опухолей у больных с прогрессирующей неврологической недостаточностью.


Глиомы низкой степени злокачественности (ГНСЗ)

Глиомы низкой степени злокачественности - диффузные астроцитомы, олигодендроглиомы и смешанные олигоастроцитомы – имея некоторые сходные характеристики, обсуждаются здесь вместе.

ГНСЗ поражаются преимущественно лица молодого возраста (средний возраст заболевших составляет 35 лет для астроцитом и 45лет – для олигодендроглиом), к их клиническим проявлениям относятся парциальные и генерализованные эпиприпадки (до 80% больных). С началом использования МРТ, диагностика упростилась, а выживаемость больных возросла [22]. Чаще всего опухоли локализуются в лобной, височной и островковой долях головного мозга, вовлекая всё большие области при своей прогрессии. Опухоль гипоинтенсивна - при Т1-режиме и гиперинтенсивна - при Т2-режиме или в режиме с подавлением изображения свободной жидкости (Рисунок 3). Олигодендроглиомы иногда сопровождаются образованием кальцификатов и кровоизлияний. Контрастное усиление обычно отсутствует, а его присутствие говорит о злокачественной трансформации опухоли [23]. Позитронно-эмисионная томография с 11С-меченным метионином, применяемая для определения прогноза заболевания, характеризуется низким уровнем поглощения вводимого в организм вещества и высокой информативностью [24].

Контроль состояния в начале и после эпиприпадка показал, что ГНСЗ чаще имеют длительную бессимптомную стадию, длящуюся в течение нескольких лет. При повторной МРТ (один или два раза в год), заболевание как будто не имеет тенденции к прогрессии, но при более тщательном исследовании выявляется медленный рост опухоли. Во второй стадии болезни у больных возникают симптомы, а на МРТ можно выявить два основных варианта изображения опухолевой прогрессии. Первый вариант прогрессии встречается редко и характеризуется диффузным разрастанием опухоли, иногда с вовлечением контрлатеральных гемисфер что, в конечном счёте, приводит к возникновению, так называемого, вторичного глиоматозного мозга. Достижение заболеванием симптоматической стадии говорит о завершении дальнейшего прогрессирования опухоли с сохранением всех основных её характеристик, включая низкую степень злокачественности. Второй вариант поражает до 70% больных в течение 10 лет и оканчивается в основном летально, когда опухоль приобретает свойства анапластических астроцитом и олигодендроглиом или глиобластом. Клиническое ухудшение ассоциируется с выявлением на МР-изображении бесформенного контраст-усиленного очага и отёка. Кроме антиконвульсантной терапии используют хирургическое лечение, лучевую терапию и химиотерапию, однако предпочтительная очерёдность и время их применения остаются в основном невыясненными.

Хирургическое вмешательство необходимо для подтверждения диагноза и часто позволяет немедленно избавиться от симптомов заболевания, особенно когда развитие хирургических осложнений и случаи смерти резко сократились. Кроме того, многие хирурги уверены, что тотальное удаление опухоли увеличивает время жизни и снижает риск развития функциональных нарушений. К сожалению, преимущества этой тактики не были доказаны проспективными рандомизированными исследованиями, проведение которых очень сложно [26]. Качественная предоперационная подготовка (функциональная МРТ, ПЭТ и магнитоэнцефалография с МРТ) и интраоперационный мониторинг (нейронавигация, интраоперационная МРТ, электростимуляция) являются важными техническими достижениями, которые снижают риск развития функциональных нарушений и ограничивают размеры операционного поля, даже при локализации опухоли в ранее недоступных местах [27]. Однако положительный эффект от использования новых технологий на продолжительность жизни больных ещё должен быть доказан. Ранняя послеоперационная МРТ позволяет дать объективную оценку качества сделанной операции.

Роль химио- и лучевой терапии должна быть рассмотрена отдельно для астроцитом и олигодендроглиом. При астроцитомах химиотерапия приводит к уменьшению масс-эффекта и неврологических проявлений в 50-75% случаев [28]. Однако, хотя ранняя послеоперационная лучевая терапия удлиняет время возникновения опухолевой прогрессии, она не увеличивает продолжительность жизни таких больных по сравнению с лучевой терапией, проводимой с начала опухолевой прогрессии [29]. Кроме того, использование высокодозной лучевой терапии (59-65 Гр) ни чем не превосходит облучение меньшими дозами (45-50 Гр), но приводит к большему числу побочных эффектов (слабость, обеднение эмоционального фона) [30]. Основываясь на этих данных, были выработаны рекомендации об отсроченном лечении пациентов без клинических проявлений и локальном облучении, при появлении симптомов существенно ухудшающих качество жизни или при сочетании безусловной опухолевой прогрессии на МР-изображении с выраженными клиническими проявлениями. Боязнь появления поздних, обусловленных облучением нарушений когнитивной сферы, хотя и существует, не должна преувеличиваться, если применяется локальное дробное облучение с суммарной дозой, не превышающей 50-54 Гр без сопутствующей химиотерапии [31]. До настоящего времени не получено данных за раннее химиотерапевтическое лечение астроцитом. При злокачественной трансформации опухоли используются хирургические методы лечения (включая повторные операции), лучевая терапия (если до этого её не проводили) и химиотерапия. Медиана выживаемости при астроцитомах колеблется от 5 до 8 лет.

При олигодендроглиомах химо- и лучевую терапию следует начинать при клинических проявлениях болезни. В отличие от астроцитом олигодендроглиомы иногда отвечают на химиотерапию, особенно опухоли с типичной гистологической картиной (равномерно расположенные одинаковой формы округлые ядрышки с перинуклеарным венчиком) и отсутствием аллельной хромосомы 1р. Хотя химиочувствительность олигодендроглиом низкой степени злокачественности не изучена так тщательно, как при её анапластических вариантах [32,33], ряд исследователей рекомендуют начинать лечение с химиотерапии (с комбинации прокарбазина, ломустина и винкристина или другого препарата с улучшенными характеристиками, например темозоломида), откладывая лучевую терапию, что снижает риск появления поздних когнитивных нарушений [5,34]. Если всё же лучевая терапия необходима (применяется та же схема лечения, как и при астроцитомах), то к её преимуществам можно отнести уменьшение токсического эффекта при химиотерапии с последующим облучением. Хотя теоретическая польза данной комбинации нуждается в дальнейшем исследовании. Продолжительность жизни при олигодендроглиомах выше, чем при астроцитомах, и достигает 12-16 лет [22].

Смешанные олигоастроцитомы (средний возраст постановки диагноза – 40 лет) имеют промежуточный относительно олигодендроглиом и астроцитом прогноз. Доступные данные не убедительны относительно преимущественного способа лечения – химиотерапии или облучения.


Анапластические астроцитомы и глиобластомы (АА и АГ)

Злокачественные астроцитомы – наиболее распространённые глиомы, глиобластомы встречаются приблизительно в 4 раза чаще, чем анапластические астроцитомы [2]. Средний возраст начала заболевания для глиобластомы (53 года) выше, чем для астроцитом (40 лет). Мужчины болеют чаще женщин – 3:2. Хотя эти опухоли являются крайне злокачественными, они почти никогда не метастазируют. Региональное увеличение опухоли и реже диссеминация по мягким мозговым оболочкам (10-20%) являются главными причинами смерти. Редко (5%) опухоль мультифокальна без чёткой границы между очагами поражения.

Обычно злокачественная астроцитома представляет собой бесформенное гиподенсное поражение на КТ или слабо визуализирующиеся образование на Т1-режиме МРТ с различными степенями контрастного усиления и отёка. Кольцевидное скопление контрастного вещества вокруг бесформенного очага возможного некроза указывает на глиобластому (Рисунок 3). Однако злокачественные астроцитомы могут и не контрастироваться, особенно у пожилых больных.

Злокачественные астроцитомы неизлечимы, поэтому целью терапии является снижение неврологических проявлений (включая когнитивную дисфункцию) и увеличение продолжительности жизни с поддержанием её качества на максимально высоком уровне. Симптоматическое лечение важно наряду с реабилитацией и психологической поддержкой. Стероиды, действуя на вазогенный отёк, снижают проявления неврологической симптоматики в течение нескольких дней. Однако, вследствие наличия у них многочисленных побочных эффектов и возможного негативного взаимодействия с химиопрепаратами [35], необходимо применять минимально эффективные дозы и отменять их при первой возможности после хирургического вмешательства. Антиконвульсанты должны назначаться систематично и только для вторичной профилактики больным, уже переносившим эпиприпадки [36]. Эти лекарства могут вызывать серьёзные побочные эффекты и взаимодействовать с химиопрепаратами [37]. Применение антикоагулянтов часто необходимо и благоприятно в послеоперационном периоде [38]; риск развития тромбофлебитов при глиомах высок (до 20-25%). Антидепрессанты с анксиолитическими свойствами обычно эффективны. Кроме того, метилфенидат (10-30 мг/сут 2 раза в день) иногда помогает улучшить когнитивные функции, повысить работоспособность и общее качество жизни [39]. Нельзя пренебрегать физиотерапией, когнитивной и профессиональной реабилитацией из-за плохого прогноза заболевания.

Специфическое лечение включает хирургическое, лучевое и химиотерапевтическое лечение. Должна быть произведена полная резекция опухоли для обеспечения быстрого исчезновения симптомов заболевания и постановки диагноза. Влияние резекции на продолжительность жизни нуждается в подтверждении [41].

Лучевая терапия значительно увеличивает продолжительность жизни больных [42] и обычно назначается в суммарной дозе 58-60 Гр, разделённой на разовые дозы облучения по 1,8-2 Гр, для локального облучения ложа опухоли с захватом 2-3 см вокруг него. При данной схеме лечения достигается верхняя граница безопасной дозы облучения, хотя и при ней могут наблюдаться функциональные нарушения и лучевые некрозы (особенно при сочетании облучения с химиотерапией) [43]; к тому же польза и безопасность лучевой терапии не выяснена для больных старше 70 лет. Другие методы, такие как брахитерапия, усиление радиочувствительности и гиперфракционирование дозы облучения не имеют преимуществ перед стандартной лучевой терапией. Высок интерес к радиохирургии (облучение посредством линейного ускорителя или гамма-ножа), изучаемой в проспективных рандомизированных исследованиях. Так же будут проведены исследования с нейтрон-захватывающей борной терапией [44].

Роль адьювантной химиотерапии спорна. Наиболее изученными являются производные нитрозомочевины, исследование которых находится на третьей стадии клинических испытаний. В некоторых из них наиболее значительным эффектом производных нитрозомочевины было увеличение доли пациентов, проживших 18 месяцев, с 5-10% до 15-20% без влияния на общую продолжительность жизни [45]. В других получены отрицательные результаты [46]. Тем не менее, мета-анализы выявили небольшое, но значимое увеличение продолжительности жизни больных на 2 месяца [47]. Улучшения, наступающие при использовании производных нитрозомочевины в лечении мультиформной глиобластомы и анапластических астроцитом, возможно, не оправдывают широкого применения этих веществ. К сожалению, нельзя заранее определить больных, которые ответят на подобную терапию. Утрата 1р хромосомы ассоциируется с длительным периодом выживания и ответом на лечение у ряда больных со злокачественными астроцитомами, что подтверждает возможность различий на молекулярном уровне у таких больных [48]. Так же интересны наблюдения, что метилирование промоутерных зон гена 06-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы и концентрация 06-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы служат предикторами чувствительности опухоли к терапии и продолжительности жизни больных [49]. К настоящему времени, применение других цитотоксических веществ, неоадьювантной химиотерапии (до начала лучевой терапии), комбинированных веществ, внутриартериальной химиотерапии (с или без проникновения гематоэнцефалического барьера), или высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией стволовых клеток не имеет никаких преимуществ перед стандартными адьювантами, производными нитрозомочевины. Предварительные результаты рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по применению интерстициальной химиотерапии кармустин-импрегнированными пластинами показали, что продолжительность жизни больных с имплантированным кармустиновым полимером увеличивается на 2-3 месяца по сравнению с контрольной группой [50]. Такой результат схож с положительным эффектом от системного применения производных нитрозомочевины [47]. Завершена третья стадия большого рандоминизированного исследования эффективности адьюванта тимозоломида при глобластомах; результаты его скоро будут доступны.

При рецидивных опухолях, возникающих в более чем 80% случаях в пределах 2-3 см от границы первичного поражения [51], тщательное клиническое исследование и анализ качества жизни больного необходимы до выбора возможного вида лечения. Отличие повторных опухолей от ятрогенных изменений может быть затруднено; ПЭТ с флюродеоксиглюкозой, МР-спектроскопия и перфузионно-диффузионная томография могут быть полезны [23]. Следует прибегать к повторной операции, особенно при наличии благоприятных прогностических факторах (возраст <50 лет, хорошее общее состояние по шкале Карновского, отсутствие прогрессирования опухоли >6 мес и локальное поражение). Заболеваемость и смертность схожи с таковыми после проведения первой операции и медианой 6-8 мес в течение 1 года в 20% [52]. Если рецидивная опухоль имеет небольшой размер, то возможно применение стереотаксической радиохирургии (медиана 10-12 мес при строгой выборке больных) [53]. На данной стадии также может применяться химиотерапия. Наиболее интересны здесь производные нитрозомочевины (включая имплантацию кармустиновых полимеров[50]) и темозоломид. Последнее соединение обладает очень небольшим токсическим действием и безусловно эффективно при рецидивных астроцитомах [54]. К другим веществам, применяемым при рецидивных опухолях, относятся иринотекан, производные платины и прокарбазин. Из-за существующей химиорезистентности, успех химиотерапии остаётся небольшим (ответ + стабилизация в 20-50%), а средняя продолжительность жизни после рецидивных опухолей колеблется от 4 до 8 месяцев (меньше для глиобластом и в основном длиннее для анапластических астроцитом).

Главные достижения в понимании биологии глиом привели к возникновению инновационных достижений, которые сейчас находятся на уровне клинических испытаний. Среди них имеет смысл упомянуть ингибиторы 06-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы в комбинации с системно действующими или имплантируемыми производными нитрозомочевины [55], так же подавление передачи сигналов, регулирующих клеточное деление (например, ингибиторы рецепторных факторов роста или доставка продуктов деятельности утраченного гена в опухолевые клетки), стимуляция апоптоза, применение средств, блокирующих опухолевой ангиогенез и опухолевую инвазию (ингибиторы протеаз). До сих пор генная терапия (главным образом, H. simplex тимидин-киназным геном) являлась поводом для разочарования, но существенные достижения в технологии доставки гена могут возобновить интерес к ней. Несмотря на все усилия, медиана выживаемости больных со злокачественными астроцитомами остаётся низкой (2-3 года - при анапластических астроцитомах и 1 год - при глиобластомах).


Анапластические олигодендроглиомы (АО)

Независимо от того, появляются ли они de novo или трансформируются из олигодендроглиом низкой степени злокачественности, анапластические олигодендроглиомы выявляются как контраст-усиленные гетерогенные образования на КТ или МРТ, часто с наличием полостей, кальцификатов или некрозов [5,57].

Классическим лечением олигодендроглиомы являются резекция и лучевая терапия, но с открытием химиочувствительности анапластических олигодендроглиом потребовалась новая схема лечения [58]. Комбинация прокарбазина, ломустина и винкристина, применённая при рецидивных опухолях или до облучения, была эффективна в 60-80% случаев [59,60]. Положительный эффект наблюдался и при использовании других химиопрепаратов, иногда для повторной химиотерапии после неудачного лечения схемой с прокарбазином, ломустином и винкристином – такие, как темозоломид [61], производные платины, мелфалан, тиотепа или непрерывная низкодозная терапия этопозидом. Таким образом, наиболее подходящее время для проведения лучевой терапии и химиотерапии (неоадьювантной, адьювантной и повторной) ещё не выяснено, проспективные рандомизированные исследования пока только ведутся. Идеальное время начала химиотерапии различно среди больных и зависит от молекулярного профиля отдельно взятой опухоли.

Другим важным достижением стало открытие генетического анализа анапластических олигодендроглиом, которые могут быть поделены на несколько подгрупп, значительно отличающиеся друг от друга частотой возникновения, длительностью ответа на химиотерапию, продолжительностью жизни больных, при этом имея общую морфологию [62]. Были определены чёткие подгруппы при исследовании 50 больных. В самой благополучной группе (47%) с изолированной утратой 1р и 19q аллелей ответ составлял 100% на химиотерапию прокарбазином, ломустином и винкристином с длительностью жизни от постановки диагноза более 10 лет. Глядя на такие положительные результаты, возникал вопрос об отсроченном проведении лучевой терапии, чтобы избежать или задержать появление побочных эффектов. В группе с наихудшим прогнозом (27%) генетический профиль был схож с первичной глиобластомой (амплификация рецептора ЭФР, утрата 10q хромосомы, делеция р16 хромосомы, PTEN мутация без утраты 1р хромосомы или с мутацией гена ТР53), хотя опухоли соответствуют гистологическим критериям анапластических олигодендроглиом. Чрезвычайно плохой прогноз с ответом на химиотерапию в 18% и продолжительностью жизни 16 месяцев [63]. Эта группа, возможно, принадлежит той же категории, что и глиобластомы с олигодендроглиальным компонентом, требуя немедленного проведения лучевой терапии и желательного участия больных в клинических испытаниях. Таким образом, анапластические олигодендроглиомы - это неоднородная группа опухолей и их лечение, по возможности, должно проводиться с учётом их генетического профиля. Обычно причиной гибели больных становятся рецидивные опухоли с первоначальной локализацией, но иногда она связана с поражение менингиальных оболочек или даже с генерализацией процесса, которая чаще, чем при других типах глиом, встречается при анапластических олигодендроглиомах.

Специальных данных по анапластическим смешанным олигоастроцитомам мало и они сложны для интерпретации из-за неточности определений, особенно в отношении расчёта доли олигодендроглиальных и астроцитарных клеток, требующееся для постановки диагноза, что привело к рассмотрению этих опухолей в большинстве исследований вместе с анапластическими олигодендроглиомами и астроцитомами. По-видимому, их химиочувствительность схожа с химиочувствительностью анапластических олигодендроглиом [64], но общая продолжительность жизни после проведения курса лучевой и химиотерапии меньше, чем при них (общая медиана выживаемости около 3 лет). При молекулярном анализе определяется, по меньшей мере, два генетических нарушения. Одно относится к астроцитоме - мутация гена ТР53, другое - к олигодендроглиоме – утеря хромосом 1р и 19q. При наличии последних нарушений прогноз более благоприятный.


Первичная лимфома ЦНС (ПЛ ЦНС)

Частота встречаемости ПЛ ЦНС 4-5 случаев на 1000 человек в год среди СПИД-больных и 0-3 на 100.000 человек в год среди людей без иммунодефицита [65]. Раньше опухоль считалась редкой, но частота встречаемости ПЛ ЦНС за последние два десятилетия возросла в 7-10 раз, как у людей с иммунодефицитом, так и без него [65,66]. Вирус Эпштейн-Барра, возможно, играет ключевую роль в возникновении опухоли при иммунодефиците, в то время как причина рассматриваемых здесь лимфом, возникших при сохранном иммунитете, неизвестна.

Клинические проявления ПЛ ЦНС включают очаговые симптомы и повышение внутричерепного давления, а у людей старшего возраста часты изменения личности и поведения, спутанность сознания. Глубокая локализация опухоли объясняет редкое возникновение эпиприпадков по сравнению с другими опухолями мозга. При КТ и МРТ обычно в трети случаев удаётся увидеть одиночные или множественные перивентрикулярные, равномерно контраст-усиленные повреждения (Рисунок 3). Кольцеобразное контрастирование редко встречается у иммунокомпетентных больных [67], так что нетипичные признаки могут имитировать воспалительный процесс, инфекционное заболевание или другие опухоли мозга (менингиомы). Спонтанное (или под действие стероидов) исчезновение поражения типично и, следовательно, указывает на присутствие опухолей. Диагноз проверяется при гистологическом исследовании опухоли, когда обнаруживается злокачественная диффузная крупноклеточная В-лимфома в 80-90% случаев [68]. Можно избежать биопсии головного мозга при обнаружении лимфоматозных клеток в спинномозговой жидкости (у 18% больных) [69] или при биопсии стекловидного тела (увеит, иногда бессимптомно протекающий у 10-20% больных с диагнозом ПЛ ЦНС) [70]. В начале заболевания генерализация процесса настолько редка (<5%) [71], что проведение многочисленных исследований не рекомендуется, а требуется только анализ на ВИЧ, рентгеновский снимок грудной клетки, исследование цереброспинальной жидкости и глазного дна в свете щелевой лампы, тщательное клиническое наблюдение. Диффузная природа опухоли сократила возможности оперативного воздействия до проведения диагностической биопсии. Стероиды высоко эффективны (около 40%), но недолго, следует избегать их применения до проведения биопсии, что показано в наших исследованиях, когда гистологическая интерпретация опухоли была невозможна после одной инъекции стероидов.

Облучение всего головного мозга в суммарной дозе 40-50 Гр принятыми разовыми дозами является длительно существующим стандартом лечения. К сожалению, при высокой частоте ответа на лечение (80%), рецидивные опухоли часты и медиана выживаемости составляет 12-18 месяцев [72]. Увеличение доз облучения на ложе опухоли (до 60 Гр) не влияет на частоту возникновения рецидивных опухолей и продолжительность жизни больных [73]. В дальнейшем увеличение медианы выживаемости (24-42 месяца) отмечено во второй стадии некоторых клинических испытаний комбинированной высокодозной (>1мг/м2) химиотерапии метотрексатом совместно с лучевой терапией (табл.2 [67,73-90]), [79,84,91] поскольку стандартная схема химиотерапии, применяемая для генерализованных лимфом, здесь неэффективна [76,77]. Даже если третья стадия клинических исследований будет неубедительна, комбинированная терапия метотрексатом и облучения применима. К сожалению, комбинированная терапия угрожает больным, особенно старшего возраста, серьёзными длительными нейротоксическим осложнениями. У 60-80% больных старше 60 лет развиваются прогрессирующая лейкоэнцефалопатия и когнитивные нарушения через 1 год после начала лечения [91,92].


Таблица 2. Эффекты адьювантной КТ у больных с ПЛ ЦНС, лечившихся с или без облучения всего головного мозга


Исследования

Общ. кол-во больных

Тип химиотерапии

Тотальное облучение гол. мозга

Медиана выживаемости (мес.)

Fine et al,

Nelson et al,

Blay et al


561

Без КТ

Да

11-18

Lachance et al, O’Neill et al,

Schultz et al


104

СНОР с или без циторабина

Да

8-16

Gabbai et al,

De Angelis et al,

Glass et al,

Blay et al,

Brada et al,

O’Brien et al,

Bessell et al



262

Метотрексат



ДА

23-60

Neuwelt et al, Freilich et al, Sandoret al,

Guha-Thakurta et al, Schlegel et al


115

Метотрексат

Нет

30-54
1   2   3   4

Похожие:

Первичные опухоли мозга у взрослых iconПервичные экстранодальные в-клеточные лимфатические опухоли: клиника, диагностика, лечение
Работа выполнена в Учреждении Российской Академии Медицинских Наук Гематологический научный центр рамн
Первичные опухоли мозга у взрослых iconДанная информация предназначена для медицинских специалистов. Пациенты не должны использовать эту информацию в качестве медицинских советов или рекомендаций
Тазированию свидетельствует о прогрессии болезни и обнаруживается на определенном этапе развития первичной опухоли. Время от возникновения...
Первичные опухоли мозга у взрослых iconПлан лекций в мфти "Биология опухолевой клетки"
История развития представлений об образовании опухолей. Терминолгия, номенклатура. Опухоль как клеточная система с нарушенной системой...
Первичные опухоли мозга у взрослых iconПарапсихология и психофизика. 2000. №1. С. 132-136
Обосновано предположение о принадлежности молитвы к классу особых физиологически нормальных функциональных состояний головного мозга,...
Первичные опухоли мозга у взрослых iconПлан лекции: Общая характеристика функций спинного мозга Нейронная организация спинного мозга. Сегментарный и межсегментарный принцип работы спинного мозга
Спинальный шок. Характеристика спинального животного. Последствия полной и частичной перерезки спинного мозга
Первичные опухоли мозга у взрослых iconСтвол головного мозга. Мозжечок. Промежуточный мозг. Ретикулярная формация помимо отделов, развивающихся из первичных и вторичных мозговых пузырей, в головном
Они составляют около 2% общей массы головного мозга. Большой мозг объединяет части промежуточного и конечного мозга. Его масса составляет...
Первичные опухоли мозга у взрослых iconПоложение о «Шпаргалке для взрослых»
Отношения между образовательным учреждением и «Шпаргалки для взрослых» регламентируется родительским договором и положением о «Шпаргалке...
Первичные опухоли мозга у взрослых iconКаковы особенности обучение взрослых людей?
Тренинг как раз такая форма обучения, которая основана на особенностях восприятия взрослых людей. Известный специалист в области...
Первичные опухоли мозга у взрослых iconРадченко А. Ю. Функциональная асимметрия полушарий коры головного мозга
Исследованием этой проблемы занимается лаборатория нейрофизиологии и нейропсихологии ребенка Института образования взрослых ран....
Первичные опухоли мозга у взрослых iconУрок по биологии в 9 классе на тему: «Спинной и головной мозг»
Средства обучения: таблицы с изображением нейронов, дуги рефлекса, поперечного разреза спинного мозга, таблица с продольным разрезом...
Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib.znate.ru 2014
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница