Республики Беларусь Белорусская медицинская академия последипломного образования Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии




НазваниеРеспублики Беларусь Белорусская медицинская академия последипломного образования Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии
страница1/5
Дата12.10.2012
Размер0.84 Mb.
ТипДиплом
  1   2   3   4   5


Министерство здравоохранения Республики Беларусь

Белорусская медицинская академия последипломного образования

Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии


первичные миелодиспластические

синдромы у детей

(современные представления об онкогенезе, эпидемиология и этиология, клинические и диагностические аспекты, терапевтические направления)


Учебное пособие для врачей


Минск 2005

УДК 616.71 – 018.46 (075.8)

ББК 54.11я7

К59

Рекомендовано в качестве учебного пособия учебно – методической комиссией Белорусской медицинской академии последипломного образования (ректор профессор Хулуп Г.Я.)


Козарезова Т.И., Климкович Н.Н.

Первичные миелодиспластические синдромы у детей (современные представления об онкогенезе, эпидемиология и этиология, клинические и диагностические аспекты, терапевтические направления): Учебное пособие для врачей/ Т. И. Козарезова, Н.Н. Климкович – Мн.: БелМАПО, 2005. – с. 56


На современном этапе развития медицины, а в частности гематологии, претерпели значительные изменения взгляды на некоторые заболевания, в том числе и на такую сложную в плане диагностики и лечения патологию, как миелодиспластические синдромы. Это второе издание, переработанное и дополненное.

В учебном пособии представлены современные теоретические и практические аспекты миелодиспластических синдромов у детей. Освещены вопросы эпидемиологии и этиологии, даны современные представления о классификации и патогенетических механизмах этого заболевания, а так же особенности клинического течения миелодиспластических синдромов в детском возрасте и их значение для практики. Подробно изложены методы диагностики и дифференциальной диагностики миелодиспластических синдромов у детей. Обсуждены вопросы терапевтических подходов.

Предназначено для гематологов, педиатров лечебно – профилактических учреждений и отделений, слушателей курсов повышения квалификации.


Рецензенты:

Кувшинников В.А. доктор медицинских наук, профессор 2-ой кафедры детских болезней Белорусского государственного медицинского университета

Дашкевич Э.В. кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории анемий и коагулопатий Республиканского научно – практического центра гематологии и трансфузиологии МЗ РБ

Список сокращений

АА –

БОЕ –

ДНК –

ИСТ –

КМ –

КОЕ –

МДС –

МКА –

ОЛ –

ОМЛ –

ПК –

ПХТ –

СКК –

ТКМ –

АТГ –

CMML –

CsA –

EPO –

G-CSF –

GM-CSF –

IL –

JMML –

RA –

RAEB –

RAEBt –

RARS –

RCMD –

TNF –


апластическая анемия

бурстобразующая единица

дезоксирибонуклеиновая кислота

иммуносупрессивная терапия

костный мозг

колониеобразующая единица

миелодиспластический синдром

моноклональные антитела

острый лейкоз

острый миелобластный лейкоз

периферическая кровь

полихимиотерапия

стволовая кроветворная клетка

трансплантация костного мозга

антитимоцитарный глобулин

хронический миеломоноцитарный лейкоз

циклоспорин А

эритропоэтин

гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор

интерлейкин

ювенильный миеломоноцитарный лейкоз

рефрактерная анемия

рефрактерная анемия с избытком бластов

рефрактерная анемия с избытком бластов и трансформацией в лейкоз

рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами

рефрактерная цитопения с множественной диспласзией

фактор некроза опухоли


ВВЕДЕНИЕ

Миелодиспластические синдромы (МДС) - это группа заболеваний гемопоэза, носящих клоновый характер и возникающих в результате мутации стволовой клетки крови (СКК). При этом на начальном этапе потомки мутировавшей СКК сохраняют способность к дифференцировке до зрелых клеток. Однако процесс дифференцировки носит неэффективный характер, что приводит к уменьшению количества зрелых клеток в периферической крови (ПК), их морфологическим нарушениям и функциональной неполноценности.

МДС из-за разнообразия клинических проявлений, трудностей в диагностике и лечении является одной из сложных нозологических форм в педиатрической онкогематологии. В последнее десятилетие значительно расширяются знания об этой нозологии. В связи с развитием молекулярной биологии, иммунологии, биофизики, цитогенетики появились новые данные о генезе МДС и достигнут определенный прогресс в совершенствовании методов диагностики [Козарезова Т.И., 1995; Климкович Н.Н., Козарезова Т.И., 2003; Greenberg P., 1998; Shimazaki K., 2000]. Однако многие вопросы этиопатогенеза, дифференциальной диагнос­тики, лечения в настоящее время окончательно не изучены и вызывают трудности не только у врачей-педиатров общего профиля, но и детских гематологов. Наши клинические наблюдения и результат многолетнего опыта работы показали, что врачи-педиатры на различных уровнях лечебно – профилактических учреждений недостаточно хорошо представляют данное заболевание. В некоторой степени это связано с отсутствием в отечественной литературе достаточных сведений о МДС у детей. Малая информированность приводит не только к ошибкам в диагностике и увеличению диагностического периода, что сказывается на тактике лечения больного и нередко определяет прогноз, а в некоторых случаях - и исход заболевания. Осведомленность врачей разного профиля об этой сложной патологии, безусловно, будет способствовать расширению представлений о МДС и позволит положительно решить данную проблему у детей.


1. Онкогенез в гематологии. Основные понятия.

В настоящее время общепризнанной является опухолевая природа МДС, в пользу чего свидетельствуют такие закономерности развития, как нарушение способности клетки к дифференцировке, морфологический и метаболический атипизм клеток. Развитие опухоли (канцерогенез, онкогенез) - это сложный процесс, обусловленный сочетанием воздействия многообразных внешних и внутренних факторов: облучение; токсическое влияние химических веществ, техногенных загрязнителей окружающей среды, лекарственных препаратов и др.; хромосомные аномалии; предшествующие заболевания кроветворной и иммунной систем, генетические аномалии (вторичные).

1.1. Фазы и регуляция клеточного цикла

Гемопоэз определяют три фундаментальных клеточных процесса - выживание, пролиферация и дифференцировка. Основные составляющие стадии клеточного цикла: 1) митоз (М) - цитологические события в поведении хромосом, которые приводят к равномерному распределению генетического материала; 2) интерфаза - промежуток между двумя последовательными митозами, во время которого клетка готовится к делению (рис. 1). Интерфаза значительно более длительна, чем митоз (обычно занимает не менее 90% всего времени клеточного цикла) и включает в себя три периода: пресинтетическип или постмитотический (G1), синтетический (S) и постсинтетический или премитотический (G2). Пресинтетический или постмитотический (G1) период (от англ. gap - промежуток) наступает сразу же после митотического деления клетки и характеризуется активным ростом клетки и синтезом белка и РНК, благодаря чему клетка достигает нормальных размеров и восстанавливает необходимый набор органелл. G1-период длится от нескольких часов до нескольких дней. В течение этого периода синтезируются особые "запускающие" белки (trigger proteins), или активаторы S-периода. Они обеспечивают достижение клеткой определенного порога (точки R - рестрикции или ограничения), после которого она вступает в S-период. Контроль, осуществляемый на уровне точки R (при переходе из G1 в S), ограничивает возможность нерегулируемого размножения клеток. Проходя эту точку, клетка переключается на последующую регуляцию внутренними факторами клеточного цикла, которая обеспечивает закономерное завершение ее деления. Если клетка не достигает точки R, она выходит из цикла и вступает в период репродуктивного покоя (G0) для того, чтобы в зависимости от причин остановки дифференцироваться и выполнять свои специфической функции, или выжить в условиях недостаточности питательных веществ или факторов роста, или осуществить репарацию поврежденной ДНК. Примитивная СКК при соответствующей стимуляции вновь способна возвращаться из периода (G0) в клеточный цикл, по мере дифференцировки эта способность утрачивается.

Наряду с пунктом рестрикции в течение клеточного цикла есть еще два важных контрольных пункта, которые определяют правильное течение митоза. Один из них лежит в поздней G1-фазе перед удвоением ДНК в S-фазе (G1/S-контрольный пункт), а второй - в поздней G2-фазе перед вступлением клеток в М (G2/M- контрольный пункт). Следует обратить внимание, что роль G1/S состоит в контроле целостности ДНК перед репликацией. Так, например, при повреждении ДНК посредством физических и химических мутагенов переход в S-фазу тормозится, чтобы восстановить дефект или элиминировать клетку в апоптозе. В G2/M-фазе клетки элиминируются либо вследствие ошибок при подготовке к митозу либо в случае повреждения ДНК.

Синтетический период характеризуется удвоением содержания (репликацией) ДНК и синтезом белков, в частности, гистонов, которые поступают в ядро из цитоплазмы и обеспечивают нуклеосомную упаковку вновь синтезированной ДНК. В результате происходит удвоение числа хромосом. Одновременно удваивается число центриолей. S-период длится у большинства клеток 8-12 часов.

Постсинтетический (или премитотический) период следует за S-периодом и продолжается вплоть до митоза. В течение этого периода клетка осуществляет непосредственную подготовку к делению. Происходит созревание центриолей, запасается энергия, синтезируются РНК и белки (в частности, тубулин), необходимые для процесса деления. Длительность G2-периода составляет в среднем 2-4 часа. Возможность выхода клетки из G2-периода в G0-neриод с последующим возвращением в G2-период в настоящее время большинством авторов отрицается.

Контроль вступления клетки в митоз осуществляется двумя специальными факторами с противоположно направленными эффектами. Митоз тормозится до момента завершения репликации ДНК М-задерживающим фактором и индуцируется М-стимулирующим фактором. Действие последнего проявляется лишь в присутствии других белков - циклинов (синтезируются на протяжении всего цикла и распадаются в середине митоза).

Созревание клетки, то есть синтез определенных белков, обладающих рецепторной или ферментативной активностью и определяющих уровень её дифференцировки, происходит в клетке между митозами. При этом синтез ДНК замедляется вплоть до его прекращения, что делает клетку неспособной к делению.


























































































































































































































G

1



G

2



G

3



G

1



G

2



G

3

0

0

0

Т

Т

Т
























































Рис.1. Фазы клеточного цикла и терминальной дифференцировки

Клеточный цикл управляется митогенами, которые представлены гормонами и цитокинами. Посредством рецепторов передаются сигналы ядерным структурам для обеспечения контроля и поддержки клеточного цикла. Два главных гена кодируют белки fos и myc. Когда рецептор фактора роста связывает его лиганд, передается несколько сигналов. Один сигнал активизирован через тирозинкиназную область рецептора и передается по фосфориляционному каскаду от рецептора до белка Ras к митоген-активизированному белку киназе. Фосфорилирование этого митоген-активизированного белка внешнего сигнала регулируется киназами (ERKs), которые способствуют проникновению в ядро факторам транскрипции типа TCF. Активизированный TCF может присоединяться к другим факторам транскрипции, чтобы активизировать fos ген [Waskiewicz A.J., Cooper J.A., 1995]. Отличный от лигандного путь активирует myc ген. Этот механизм связан с src белком (или с одним из связанных с ним белков). Белки семейства src также представляют собой тирозин-киназы, но они непосредственно не связывают лиганды вне клетки. Эта группа тирозин-киназ является разнообразными субстанциями, которые ведут к активации myc гена [Barone M.V., Courtneidge S.A., 1995]. И белок fos, и белок myc обязательны для прохождения клеточного цикла в фазе G1/S. Таким образом, митогены обуславливают вступление клеток в цикл деления и его поддержку.

Регуляция клеточного цикла осуществляется посредством обратимого фосфорилирования/дефосфорилирования регуляторных белков. Ключевым белком, регулирующим вступление клетки в митоз (G2/M-переход), является специфическая серин/треонин-протеинкиназа, которая носит название фактор созревания – MPF (от англ. maturation promoting factor). В активной форме фермент катализирует фосфорилирование многих белков, принимающих участие в митозе, таких, например, как входящий в состав хроматина гистон H1, ламин (компонент цитоскелета, обнаруженный в ядерной мембране), факторы транскрипции, белки митотического веретена и ряд ферментов. Фосфорилирование этих белков запускает процесс митоза. После завершения митоза регуляторная субъединица MPF, циклин, маркируется убиквитином и подвергается протеолизу. Затем наступает очередь протеинфосфатаз, которые дефосфорилируют белки, принимавшие участие в митозе, после чего клетка возвращается в состояние интерфазы. В клетках присутствует ряд различных циклинов и циклинзависимых киназ. Разнообразные сочетания двух субъединиц фермента регулируют запуск митоза, начало процесса транскрипции в G1-фазе, переход критической точки после завершения транскрипции, начало процесса репликации ДНК в S-периоде интерфазы (стартовый переход) и другие ключевые переходы клеточного цикла [Кель О., Кель А., 1997].

Система регуляции клеточного цикла получает два вида информации. Первый - о действии на клетку различных внешних факторов, способствующих активации или торможению ее деления Она обрабатывает и интегрирует ее в виде сигналов, определяющих, будет ли клетка вступать в митотический цикл или дифференцироваться и пребывать в периоде репродуктивного покоя (G0). Второй - об интактности генома. При повреждении генома клетки прохождение клеточного цикла останавливается и включается система репарации ДНК. Тем самым снижается вероятность нежелательной репликации поврежденной ДНК. Многочисленные сигналы, регулирующие деятельность клетки, замыкаются на ген р53, который блокирует прохождение клеточного цикла до устранения возникшего повреждения. Если это повреждение слишком серьезно, р53 (в совокупности с другими регуляторами) запускает программу апоптоза - запрограммированной гибели клетки

Переход пролиферирующих клеток из одной фазы клеточного цикла в другую контролирует набор специфических регуляторных белков и кодирующих их генов. Эти белки регулируют функцию и других генов, необходимых для прохождения клеточного цикла. Они являются как положительными, так и отрицательными регуляторами клеточного цикла. К положительным регуляторам относятся комплексы циклинов и циклин-зависимых киназ, образуемые циклинами и циклин-зависимыми киназами, синтезируемыми на определенных стадиях клеточного цикла, и транскрипционные факторы семейства E2F. К отрицательным pегулятоpам относятся супрессоры опухолей белки р53 и pRB, сходные по структуре белки р107 и р130 , имеющие домен типа "карман", а также ингибиторы циклин-киназных комплексов р15, р16, р21 [Hijmans E.M. et al., 1995].

Правильное функционирование циклин-киназных комплексов, фосфорилирующих белок рBR в строго определенных фазах, играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла Фосфорилирование pRB, в конечном счете, регулирует активность транскрипционных факторов семейства E2F и прохождение клеточного цикла в целом [Weinberg R.A., 1995]. Факторы E2F регулируют транскрипцию генов, экспрессия которых максимальна во время G1/S - перехода [Neuman E. et al., 1994]. Наличие сайтов связывания E2F необходимо как для поддержания максимального уровня экспрессии в S- фазе, так и для подавления экспрессии в фазах G0 и G1 [Neuman E. et al., 1994]. Факторы E2F функционируют координированно с другими важными регуляторами клеточного цикла. Уровень и активность этих факторов по существу отражает интегральный ответ клетки на совокупность принятых ею сигналов пролиферации и дифференцировки. Кроме того, экспрессия подавляющего числа генов, описанных в базе данных CYCLE-TRRD, контролируется факторами E2F.

1.2. Эволюция опухолевого преобразования клетки

Общая характеристика злокачественной неоплазии костного мозга представляет собой неправильное регулирование клеточного роста и дифференцировки [Garrett M.D., Mittnacht S., 2005]. По современным представлениям опухоль является эволюционным процессом развития злокачественного фенотипа, вклад в который вносят многократные события, вовлекающие независимые генетические изменения в протоонкогенах или генах вместе с эндогенными факторами или факторами окружающей среды [Garrett M.D., Mittnacht S., 2005]. Хромосомные перестройки приводят к изменению регуляции онкогенов, выражающемуся в их активации, и/или происходит инактивация генов-супрессоров опухолевого роста [Knudson C.M. et al., 2001].

Для активации протоонкогенов важную роль в канцерогенезе играют цитокины и их рецепторы [Бережная М.Н., Чехун В.Ф., 2000]. Процессы, которые управляют дифференцировкой гемопоэтических прогениторных клеток, изучены недостаточно хорошо и, как предполагается, управляются через стохастические механизмы. Роль измененного регулирования цитокиновой стимуяции и ответа на неё сложна, характеризуется в общем последовательным функциональным увеличением GM-CSF или IL-3, что приводит в итоге к глубокими изменениями миелопролифераци и дифференцировки [Yang F.C., 1998].

В настоящее время предложена интегральная модель лейкогенеза, которая является обобщением теории клонового преобразования клетки и аномального функционирования микроокружения КМ. При исследовании гемопоэза появились свидетельства, что жизнеспособность клетки и её рост являются отдельными функциями [Sachs L., Lotem J., 1993]. Так, Raza с соавт. установили увеличение апоптоза в КМ пациентов с МДС, что находится в остром контрасте с ОМЛ, где быстрая пролиферация клеток является высокой, но количество клеток, подвергшихся апоптозу низко [Raza A. et al., 1995]. Хромосомные аномалии в ранних клетках-предшественницах может заканчиваться аллельным «стиранием» одного GM-CSF гена, что приводит к уменьшению внутриклеточного GM-CSF. Аутокринная регуляция низкого уровня GM-CSF может обеспечивать пролиферацию ранних гемопоэтических клеток, независимых от экзогенного GM-CSF [Pech N. et al., 1993]. Если внутриклеточный GM-CSF был недостаточен, чтобы подавить апоптоз в созревающих клетках, соответствующее увеличение экзогенного GM-CSF ведет к быстрой пролиферации заинтересованного клона. Эта модель совместима с таким парадоксом при МДС, когда гиперплазия костного мозга сопровождается неэффективным гемопоэзом и цитопенией. Последующее неопластическое преобразование, вовлекающее гены, непосредственно или косвенно связанные с пролиферацией и созреванием клеток (например, ras, p53, или Rb), защищает трансформировавшийся клон от апоптотической гибели и приводит к развитию ОМЛ (рис. 2).




Повышенный

ответ на

GM-CSF

5q-

GM-CSF

EGR1


Увеличение стромального

GM-CSF

активация

N-ras

C-fms

потеря 17p

P53/Rb

активацияC-myc




















Нормальный гемопоэз

гиперплазия

Апоптоз,

Метаплазия

МДС

дисплазия

Потеря цитокиновой зависимости

ОМЛ


Рис 2. Модель лейкогенеза при формировании патологической миелопролиферативной прогрессии.

На сегодняшний день можно считать доказан­ным, что происхождение, развитие, темпы рос­та опухоли и ее прогрессия обуславливаются из­менениями структурных компонентов генома клетки [Garrett M.D., Mittnacht S., 2005]. Подобные изменения могут являться наследственными или появляться в клетке первично, стимулируя развитие опухолевого процесса. Малигнизация нормальной клетки - это результат накопления изменений в её генетическом материале. Из генетических детерминант клетки, участвующих в онкогенезе можно выделить протоонкогены (гены, обеспечивающие нормальную жизнедеятельности клетки, но в случае структурных изменений или повышении уровня экспрессии которых нарушается конт­роль пролиферации и дифференцировки, что приводит к трансформации клетки), гены-супрессоры опухоли (гены, кодирующие ключевые регуляторные белки, поте­ря которых влечет за собой нарушения контроля пролиферации), гены-модуляторы (гены, способствующие распространению опухоли в организме, но не отвечающие за злокачественную трансформацию клетки непосредственно) [Волкова М.А., 2001; Воробьев А.И., 2002]. К настоящему времени идентифицировано множество онкогенов [Garrett M.D., Mittnacht S., 2005]. Некоторые из них кодируют факторы роста клетки, рецепторы для этих факторов роста, внутриклеточные тирозин-киназы, серин-треонин-киназы и другие белки. Кроме того, как гены факторов транскрипции, которые регулируют деятельность гена в ядре, так и гены, которые управляют клеточным циклом, действуют как онкогены, когда подвергаются генетическим изменениям. Тот факт, что некоторые из этих генов были идентифицированы как онкогены для животных, указывает что мутации этих генов могут играть роль в онкогенезе у людей. Мутации некоторых из этих генов фактически обнаружены при лейкозах человека, указывая на близкую ассоциацию между этими мутациями и развитием лейкозного клона. Соответственно, это является доказательством, что мутации любых молекул, вовлеченных в сигнальную трансдукцию с факторов роста на рецепторы к внутренней части ядра могут вести к неопластическому преобразованию гемопотических клеток.

С другой стороны, доказано существование генов – супрессоров опухоли. Как ингибитор опухоли определен P16 ген, первоначально идентифицированный как ген для ингибирования цикла D/CDK4 комплекса, который имеет отрицательную регулирующую роль в переходе клетки из фазы G1 к S [Chi S. et al., 1999; Fitzgerald K. et al., 2000].

Действие многих протоонкогенов и опухолевых супрессоров направлено на регуляцию тех или иных комплексов циклин - циклинзависимая киназа (Сdk). Так как движение по клеточному циклу определяется последовательной активацией различных комплексов циклин – Cdk, большинство из них - мишени активирующего действия онкогенов или ингибирующего действия опухолевых супрессоров [Helin K., 1998; Ho A., Dowdy S.F., 2002].. Белковые продукты протоонкогенов и опухолевых супрессоров повышают активность Сdk, ответственных за начальные этапы пресинтетической фазы G1 и переход из G1 в фазу синтеза ДНК (рис. 3).

Причинами активации протоонкогенов при опухолях являются инсерционные мутации при вирусном воздействии; амплификация; точечные мутации, проявляющиеся в замене одного из оснований ДНК протоонкогена на другое; хромосомные перестройки (транслокации), сопровождающиеся в некоторых случаях реарранжировкой генов.



Рис. 3. Мишени активирующего действия онкогенов или ингибирующего действия опухолевых супрессоров.


В результате мутаций в структуре гена изме­няется кодируемый белок, что отражается на его свойствах. В клетках при гемобластозах чаще всего наблюдается амплификация и связанное с ней повышение актив­ности онкогена MYB, а высокий уровень экспрессии протоонкогена MYB проявляется в незрелых кроветворных клетках [Волкова М. А., 2001; Воробьев А. И., 2002].

Кроме рассмотренных выше механизмов ак­тивации клеточных онкогенов, характерных для большого количества опухолей человека, существует принципиально другой способ изменений генома, но который также приводит к опухолевой трансформации клетки. Согласно современным биологическим представлениям, в орга­низмах присутствует часть наследственной инфор­мации, которая представлена мобильными генетическими элементами (струк­турами, которые являют­ся фрагментами ДНК, способными встраиваться в различные точки клеточного генома). В частности, мобильными генетическими элементами являются ретровирусы, интегрирующиеся с геномом инфицируемой клетки [Hoffbrand A.V. et al, 1997]. Изменения нуклеотидной последовательности ДНК нормальных клеток приводят к возникновению опухолевой клетки, которая приобретает новые свойства: способность к бесконечному количеству митозов, способность к метастазированию и способность активно противостоять системе иммунитета

1.3. Роль апоптоза в опухолевой прогрессии

Таким образом, кроме указанных выше механизмов онкогенеза существует положение, что опухолевый рост в организме человека является следствием дисбаланса между клеточной пролиферацией и апоптозом. В отличие от некроза, апоптоз - активный клеточный процесс, вовлекающий гены, активацию фермента, передачу сигналов и фрагментацию ДНК. Недавние изучения показали, что в клетках присутствуют большинство генов и белков, которые необходимы для апоптоза [Renehan A.G. et al., 2001]. Следовательно, апоптоз можно назвать «самоубийством» клетки в том смысле, что клетка погибает, активируя уже существующие в ней механизмы самоуничтожения. Апоптоз, как программированная клеточная гибель, энергетически зависимый, генетически контролируемый процесс, который запускается специфическими сигналами и избавляет организм от ослабленных, чужеродных или повреждённых клеток [Hengarner O., 2000]. Разнообразие стимулов действует как пусковой механизм, ведущий к началу апоптотической программы через модуляцию таких веществ и процессов, как цитокины, гены, адаптеры и взаимодействие белков. Исполнительные элементы апоптоза – комплекс молекул в каждой клетке, которые активируются в случае клеточной гибели. До настоящего времени единственные определенно идентифицированные исполнительные элементы апоптоза – цистеин-протеазы семейства каспаз. Каспазы присутствуют как неактивные проферменты, которые активируются протеолитическим путем, затем активируют друг друга каскадным способом. Их действие проявляется лизисом разнообразных интрацеллюлярных структур цитоскелета, ядерных белков. Существует несколько путей реализации программы апоптоза [Vaux D.L., Korsmeyer S.J., 1999]. Во – первых, путь, опосредованный физиологическими индукторами, действие которых реализуется через клеточные рецепторы [Nagata S., 1997]. TNF-α и Fas-лиганд (CD178), воздействуя на специальные рецепторы, запускают каскад биохимических реакций, финальным этапом которых является дефрагментация хромосом и гибель клетки (рис. 4). Каскадное проведение сигнала о гибели осуществляется посредством цистеиновых протеаз, наиболее значимыми среди которых являются каспазы [Cohen G.M., 1996; Fussenegger M. et al., 2000]. Кроме семейства каспаз, в регуляции апоптоза принимает участие семейство Bcl-2 белков [Бережная М.Н., Чехун В.Ф., 2000], в котором одни белки ингибируют апоптоз, а другие (Bcl-2 гомологи) выполняют проапоптозную функцию [Reed J.C. et al., 1998; Gross A. et al., 1999].




Рис. 4. Схема зависимого от Fas-рецептора апоптоза клетки-мишени при действии цитотоксического Т-лимфоцита.


Однако, апоптоз возможен и вследствие активации ядерного белка ACINUS (apoptotic chromatin condensation inducer in the nucleus), протеолитический фрагмент которого в присутствии дополнительных неядерных факторов вызывает апоптотическую конденсацию хроматина и кариорексис без фрагментации ДНК [Sahara S. et al., 1999; Vaux D.L., Korsmeyer S.J., 1999]. Другой путь реализации апоптоза - снижение мембранного потенциала митохондрий вследствие воздействия индуктора апоптоза [Kroemer G. et al., 1997; Green D.R., Reed J., 1998]. Падение мембранного потенциала митохондрий обусловлено увеличением проницаемости внутренней мембраны митохондрий за счет образования гигантских пор.

Кроме того, в ряде случаев программированная клеточная смерть реализуется в результате комбинированного действия двух путей – с участием и рецепторов плазматической мембраны, и митохондриального цитохрома С. Так, повреждение ДНК ведет к накоплению в клетке белкового продукта гена р53, который может останавливать деление клеток и/или индуцировать апоптоз [Bates S., Vousden K.H., 1999; Lu X., 2005].

Таким образом, клеточное деление, дифференцировка и апоптоз строго регулируются различными механизмами. При неопластических заболеваниях взаимо­действие контрольных механизмов под влиянием различных факторов нарушено. При этом опухолевые клетки останавливаются в своем развитии на стадии незавершенного созревания. Они сохраняют способность к пролиферации, как вследствие изменения реакций, обусловливающих нормальный ход дифференцировки или роста, так и изме­ненной реакции на концентрации факторов, проводящих эти сигналы.

В завершении краткого обзора об онкогенезе в гематологии, следует отметить, что информация по данному вопросу поможет клиницистам разобраться не только в сложнейших деталях патогенеза МДС на молекулярно-биологическом уровне, но и рационально использовать возможности современной терапии, основываясь не только на торможении клеточной пролиферации, но и на индукции апоптоза.

  1   2   3   4   5

Похожие:

Республики Беларусь Белорусская медицинская академия последипломного образования Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии iconРеспублики Беларусь Белорусская медицинская академия последипломного образования Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии
Методическое пособие предназначено для педиатров, детских гематологов, врачей узкой специализации лечебно профилактических учреждений...
Республики Беларусь Белорусская медицинская академия последипломного образования Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии iconРеспублики Беларусь Белорусская медицинская академия последипломного образования белорусский государственный медицинский университет
Рекомендовано в качестве учебно – методического пособия учебно – методическим советом гуо «Белорусская медицинская академия последипломного...
Республики Беларусь Белорусская медицинская академия последипломного образования Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии iconРеспублики Беларусь Белорусская медицинская академия последипломного образования
Учреждения-разработчики: Белорусская медицинская академия последипломного образования
Республики Беларусь Белорусская медицинская академия последипломного образования Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии iconУ родильниц. Белорусская медицинская академия после
Белорусская медицинская академия последипломного образования, кафедра акушерства и гинекологии, Минск, рб
Республики Беларусь Белорусская медицинская академия последипломного образования Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии iconГосударственное учреждение образования «белорусская медицинская академия последипломного образования» утверждаю ректор Белмапо
Шмелева Н. Д., старший преподаватель, кафедры эпидемиологии и микробиологии Государственного учреждения образования «Белорусская...
Республики Беларусь Белорусская медицинская академия последипломного образования Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии iconЦервикальная эктопия в современной гинекологической практике: оптимизация клинического течения и лечение
Белорусская медицинская Академия последипломного образования, кафедра акушерства и гинекологии
Республики Беларусь Белорусская медицинская академия последипломного образования Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии iconЭхопельвиоскопия в диагностике перитонеального фактора бесплодия Воскресенский С. Л
...
Республики Беларусь Белорусская медицинская академия последипломного образования Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии iconБелорусская медицинская академия последипломного образования кафедра детской хирургии
Открытый артериальный проток (оап) один из наиболее часто встречающихся (до 10%) врожденных пороков сердца (впс)
Республики Беларусь Белорусская медицинская академия последипломного образования Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии iconУчебно-методическое пособие Утверждено
Государственное учреждение образования «Белорусская медицинская академия последипломного образования»
Республики Беларусь Белорусская медицинская академия последипломного образования Кафедра клинической гематологии и трансфузиологии iconОглавление пояснительная записка
«Белорусская медицинская академия последипломного образования», кандидат медицинских наук, доцент А. А. Гончар
Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib.znate.ru 2014
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница