Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами




НазваниеИнфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами
страница1/12
Дата01.01.2013
Размер2.08 Mb.
ТипАвтореферат
  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12


Государственное учреждение

Гематологический научный центр

Российской Академии Медицинских Наук

На правах рукописи


Митиш Наталья Евгеньевна


Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами.


14.00.29 – Гематология и переливание крови

03.00.07 - Микробиология


диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


Научные руководители –

доктор медицинских наук Менделеева Л.П.

кандидат медицинских наук Клясова Г.А.


Москва – 2006

Оглавление.

Список используемых сокращений. 4

Введение. 6

Глава 1. Обзор литературы. Инфекции после трансплантации гемопоэтических клеток. 10

1.1. Характеристика раннего периода после трансплантации гемопоэтических клеток. 13

1.2. Характеристика промежуточного периода после трансплантации гемопоэтических клеток. 20

1.3. Характеристика позднего периода после трансплантации гемопоэтических клеток. 26

Глава 2. Характеристика больных и методы исследования. 30

2.1. Характеристика больных. 30

2.1.1. Характеристика реципиентов аутологичных гемопоэтических клеток. 30

2.1.2. Характеристика реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток. 32

2.2. Гемопоэтические клетки, использовавшиеся для трансплантации. 32

2.3. Схемы предтрансплантационного кондиционирования. 33

2.3.1. Трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток. 33

2.3.2. Трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток. 33

2.4. Профилактика и лечение инфекционных осложнений после

трансплантации гемопоэтических клеток. 34

2.5. Методы исследования. 35

2.5.1. Микробиологические исследования. 36

2.5.2. Вирусологические исследования. 37

2.5.3. Другие методы исследования. 38

Глава 3. Инфекционные осложнения после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток. 39

3.1.Инфекционные осложнения раннего периода после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток. 39

3.2. Инфекционные осложнения промежуточного периода после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток. 51

3.3. Инфекционные осложнения позднего периода после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток. 53

Глава 4. Инфекционные осложнения после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток. 59

4.1. Инфекционные осложнения раннего периода после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток. 59

4.2. Инфекционные осложнения промежуточного периода после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток. 68

4.3. Инфекционные осложнения позднего периода после аллогенных гемопоэтических клеток. 74

Глава 5. Характеристика микрофлоры слизистых у реципиентов гемопоэтических клеток в ранние сроки после трансплантации. 85

5.1. Мониторинг микрофлоры слизистой оболочки зева у реципиентов гемопоэтических клеток. 85

5.2. Мониторинг микрофлоры слизистой оболочки кишечника у реципиентов гемопоэтических клеток. 89

5.3. Мониторинг микрофлоры слизистой обоочки влагалища у реципиентов гемопоэтических клеток. 92

5.4. Мониторинг микрофлоры слизистой оболочки носа у реципиентов гемопоэтических клеток. 95

5.5. Характеристика инфекционных осложнений у реципиентов гемопоэтических клеток в зависимости от колонизации слизистых оболочек микроорганизмами. 96

5.6. Этиология стоматитов у реципиентов гемопоэтических клеток. 97

5.7. Этиология некротической энтеропатии у реципиентов гемопоэтических

клеток. 103

5.8. Характеристика инфекционных осложнений в зависимости от степени тяжести повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. 104

5.9. Микробиологическое исследование миелотрансплантата. 106

Заключение. 108

Выводы. 121

Список литературы. 122


Список используемых сокращений.

Алло-ТГК - трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток

Ауто-ТГК – трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток

Алло-ТКМ – трансплантация аллогенного костного мозга

Ауто-ТКМ – трансплантация аутологичного костного мозга

Альв. РМС – альвеолярная рабдомиосаркома

АТГ – антитимоцитарный глобулин

ВПГ 1,2 типов – вирус протого герпеса 1,2 типов

ВЭБ – вирус Эпштейна - Барр

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ГКК – гемопоэтические клетки крови

ГНЦ РАМН – Гематологический научный центр Российской Академии медицинских наук

Гр (+) кокки – грамположительные кокки

Гр (-) палочки – грамотрицательные палочки

ДМСО – диметилсульфоксид

ДНК – дезорибоксинуклеиновая кислота

ИФА – иммуноферментный анализ

КМ – костный мозг

КОЕ – колониеобразующие единицы микроорганизмов в 1 мл

ЛГМ – лимфогранулематоз

ЛС – лимфосаркома

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МДС – миелодиспластический синдром

ММ – множественная миелома

ОЛ – острый лейкоз

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ – острый миелобластный лейкоз

ПЦР – полимеразная цепная реакция

РНК – рибонуклеиновая кислота

РТПХ – реакция трансплантат против хозяина

у.е. - условные единицы

ЦМВ – цитомегаловирус

ХМЛ – хронический миелолейкоз

ARA-C – цитозин –арабинозид

ВЈ – белок Бенс-Джонса

ЕВМТ – Европейская группа (регистр) трансплантации костного мозга

HLA – лейкоцитарные антигены главного комплекса гистосовместимости

Ig A – иммуноглобулины класса А

Ig M – иммуноглобулины класса М

Ig G – иммуноглобулины класса G

Ig MVCA – иммуноглобулины класса М к капсидному антигену

IgG EA – иммуноглобулины класса G к раннему антигену

IgG NA – иммуноглобулины класса G к ядерному антигену

MLC – микрометод смешанной культуры лимфоцитов

VP-16 – вепезид

Схемы химиотерапии:

ВЕАМ – кармустин, этопозид, цитарабин, мелфалан

Микроорганизмы:

Грамположительные бактерии:

E. faecalis - Enterococcus faecalis

S. coagulase-negative - Staphylococcus coagulase-negative

S. aureus – Staphylococcus aureus

S. pneumonie – Streptococcus pneumonie

Грамотрицательные бактерии:

E. coli – Escherichia coli

P. aeruginosa – Pseudomonas aeruginosa

S. maltophilia – Stenotrophomonas maltophilia

Грибы:

C. albicans – Candida albicans

C. glabrata – Candida glabrata

C. kefyr – Candida kefyr

C. krusei – Candida krusei

C. parapsilosis – Candida parapsilosis


Введение.

Актуальность темы.

Трансплантация гемопоэтических клеток костного мозга или периферической крови, выполняемая после высокодозной химио- и химиорадиотерапии, является одним из наиболее интенсивных методов терапии различных форм гемобластозов у взрослых и детей. Количество проводимых в мире трансплантаций постоянно возрастает, достигая в последние годы 40 000 процедур в год. При этом ведущую роль уверенно занимает трансплантация гемопоэтических клеток периферической крови. Так, по данным Европейского регистра трансплантации костного мозга ежегодно только в Европейских странах выполняется свыше 17 000 трансплантаций, источником гемопоэтических клеток при которых является периферическая кровь [2,3,16,19,29,30,72].

В течение нескольких месяцев после трансплантации реципиент переживает состояние, которое характеризуется глубокой миелосупрессией и иммунодефицитом. В связи с этим серьезной проблемой как раннего, так и позднего посттрансплантационного периода являются инфекционные осложнения. Приживление миелотрансплантата обеспечивает восстановление абсолютного числа нейтрофилов в периферической крови, что ассоциируется с активизацией функции фагоцитов. Все это приводит к постепенному снижению частоты бактериальных и грибковых инфекций по мере увеличения времени, прошедшего после трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток. Однако трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток довольно часто сопровождается реакцией трансплантат против хозяина (РТПХ). Это иммунное осложнение значительно повышает риск развития инфекции. Длительное применение иммуносупрессивных препаратов, используемых как для профилактики, так и для лечения РТПХ, делает пациента не только более восприимчивым к инфекциям, вызываемыми условно-патогенными микроорганизмами, но и значительно увеличивает сроки возникновения и течения инфекционных осложнений [1,6,15,16,17,19,29].

Большие возможности и высокая противоопухолевая эффективность трансплантации гемопоэтических клеток при гемобластозах подтверждаются значительным количеством публикаций [16,17,18,19,22,23,24,25,30]. Тем не менее, именно инфекционные осложнения наряду с рецидивом гемобластоза являются основной причиной неудач трансплантации [4,8,20,38,49,118,129]. Спектр микроорганизмов, вызывающих инфекционные осложнения после трансплантации, весьма велик. Он видоизменяется с течением времени и имеет некоторые отличия в различных трансплантационных центрах. В связи с этим изучение частоты и характера инфекционных осложнений у реципиентов гемопоэтических клеток, возникающих в различные сроки после трансплантации, а также анализ микрофлоры, вызывающей эти осложнения, является высоко актуальным для клинической трансплантологии.

Цель исследования.

Определить частоту, характер, локализацию инфекционных осложнений у реципиентов гемопоэтических клеток в течение первого года после трансплантации, а также изучить спектр микроорганизмов, вызывающих эти осложнения.

Задачи исследования.

  1. Изучить частоту и характер инфекций в различные сроки после трансплантации гемопоэтических клеток в зависимости от вида трансплантации, схемы предтрансплантационного кондиционирования, дозы перелитых CD 34+ клеток и наличия РТПХ.

  2. Изучить микрофлору слизистых у реципиентов гемопоэтических клеток в ранние сроки после трансплантации.

  3. Определить этиологию стоматита и некротической энтеропатии у реципиентов гемопоэтических клеток.

  4. Оценить влияние тяжести повреждения слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта на развитие инфекционных осложнений.

  5. Определить вероятность микробной контаминации миелотрансплантата.

Научная новизна исследования.

Изучены характер и течение инфекционных осложнений после трансплантации гемопоэтических клеток у больных острыми лейкозами (ОЛ), хроническим миелолейкозом (ХМЛ), лимфогранулематозом (ЛГМ), лимфосаркомой (ЛС) и множественной миеломой (ММ), находившихся на лечении в отделении химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга ГНЦ РАМН с декабря 2001г. по февраль 2005г. (руководитель отделения – член-корр. РАМН Савченко В.Г.)

Показано, что сроки восстановления гранулоцитов, а также характер и частота инфекционных осложнений отличались в зависимости от вида трансплантации (аутологичной или аллогенной), схемы предтрансплантационного кондиционирования и дозы перелитых CD 34+ клеток. Так, наименьшая продолжительность агранулоцитоза и низкая частота тяжелых инфекций наблюдалась у больных лимфомами после аутотрансплантации с предварительным кондиционированием по схеме ВЕАМ.

Наиболее частыми осложнениями раннего посттрансплантационного периода являлись фебрильные эпизоды и поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Установлено, что клиническое течение стоматитов было более тяжелым после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток. В то же время, у реципиентов аутотрансплантата, схемы кондиционирования которых содержали мелфалан, отмечалось более тяжелое течение некротической энтеропатии.

В промежуточном периоде после аутологичной трансплантации наиболее частыми оказались осложнения вирусной этиологии, которые наблюдались исключительно у больных множественной миеломой. Ведущими осложнениями этого периода после аллогенной трансплантации были мукозиты и циститы, которые присоединялись преимущественно на фоне развернутой клинической картины РТПХ.

В позднем периоде после трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток возрастала частота тяжелых генерализованных инфекций. При этом в группе больных с миелоаблативным режимом кондиционирования количество инфекционных осложнений, а также их продолжительность были достоверно больше, чем в группе больных с кондиционированием пониженной интенсивности.

В результате проведенного исследования было обнаружено, что при стоматитах I-II степени тяжести преобладала монокультура, а при стоматитах III-IV степени тяжести – смешанная микрофлора, однако в любом случае доминировали грамположительные бактерии.

Выявлена четкая зависимость тяжести течения инфекционных осложнений в раннем посттрансплантационном периоде от степени выраженности стоматита. Именно эта форма поверхностной инфекции играла определяющую роль в развитии инфекционных осложнений у реципиентов на фоне нейтропении. Тяжелое течение некротической энтеропатии не сопровождалось увеличением частоты фебрильных эпизодов и тяжелых генерализованных инфекций.

При вирусологическом исследовании в эпителиальных клетках слизистой оболочки рта у 55% реципиентов была выявлена ДНК герпесвирусов. Однако течение стоматитов и состав микрофлоры независимо от обнаружения ДНК вирусов семейства герпес в эпителии слизистой оболочки рта был одинаковым.

Научно-практическая ценность работы.

Отмечено, что на клиническое течение стоматитов в большей степени оказывали влияние продолжительность и глубина агранулоцитоза, а на клиническое течение некротической энтеропатии – токсическое воздействие химиотерапевтических препаратов, включенных в схему предтрансплантационного кондиционирования (особенно, мелфалана).

Показано, что наличие хронической РТПХ значительно повышало риск присоединения инфекционных осложнений в отдаленный период после аллотрансплантации. Выявлена крайне неблагоприятная роль РТПХ в отношении инфекционных осложнений, о чем свидетельствовали как повышение частоты тяжелых инфекций, так и увеличение их продолжительности.

Результаты мониторинга микрофлоры слизистых желудочно-кишечного тракта убедительно доказали эффективность проводившейся селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта ципрофлоксацином. Отсутствие инвазивных микозов в течение первых месяцев после трансплантации свидетельствовало об эффективности профилактики флуконазолом диссеминированного кандидоза у реципиентов аллогенных гемопоэтических клеток.

При мониторинге микрофлоры слизистой оболочки носа была отмечена низкая частота обнаружения золотистого стафилококка и отсутствие мицелиальных грибов, а слизистой влагалища - низкая частота колонизации грамотрицательными бактериями и дрожжевыми грибами.

Показано, что колонизация слизистых грамотрицательными бактериями и дрожжевыми грибами не повлияла на увеличение числа генерализованных инфекций в период критической нейтропении.

Бактериологическое исследование миелотрансплантата на предмет возможной микробной контаминации подтвердило микробиологическую безопасность методики, использовавшейся для заготовки гемопоэтических клеток.

Положения, выносимые на защиту.

- Наиболее частыми осложнениями раннего периода после трансплантации гемопоэтических клеток являлись фебрильные эпизоды без четко документированных инфекционных очагов. В то же время период нейтропении может протекать без инфекций и без назначения системной антибактериальной терапии.

- Степень выраженности стоматита оказывает существенное влияние на течение инфекционных осложнений в раннем посттрансплантационном периоде.

- Присутствие ДНК герпесвирусов в эпителиальных клетках слизистой оболочки рта не сопровождалось более тяжелым течением стоматита.

- Среди инфекционных осложнений в отдаленные сроки после трансплантации гемопоэтических клеток возрастает доля вирусных и инвазивных грибковых поражений.


  1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   12

Похожие:

Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconИнвазивные микозы у взрослых пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гоу центра образования №1433 на сентябрь 2011 года № п/п02,05
В соответствии с графиком вывоза тбо в течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу сош №728 на февраль 2012 года №
СтатГрадВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconМетодические рекомендации для контролируемой
Стволовые и полустволовые клетки, их свойства и роль. Понятие о колониеобразующих единицах (кое) клеток крови. Бластные, дифференцирующиеся...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу сош №728 на март 2012 года №
В течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу цо №1433 на январь 2012 года
В соответствии с графиком вывоза тбо во время снегопадаежедневноежедневноВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу сош №851 Южного окружного управления образования на январь 2012 года
Ежедневно в рабочие дни в течение месяцав течение месяцав течение месяцав течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гоу сош №543 юоуо до г. Москвы на октябрь 2010 года
В конце месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гбоу центра образования №1433 на апрель 2012 года №
ЕжедневноЕжедневноВ течение месяцВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцВ течение месяцВ течение месяцВ течение...
Инфекционные осложнения в течение первого года после трансплантации гемопоэтических клеток у больных гемобластозами iconКалендарный план работы гоу сош №543 юоуо до г. Москвы на май 2010 года
В течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ конце месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение месяцаВ течение...
Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib.znate.ru 2014
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница