Биотерапия и генная терапия: новые перспективы в клинической онкологии




Скачать 44.25 Kb.
НазваниеБиотерапия и генная терапия: новые перспективы в клинической онкологии
Дата01.12.2012
Размер44.25 Kb.
ТипДокументы

Биотерапия и генная терапия: новые перспективы в клинической онкологии.


Носов Д.А., 1999 год

В настоящее время достижения фундаментальной науки активно пытаются найти свое место в клинической онкологии. Генная терапия является одним из наиболее перспективных и интересных направлений, в первую очередь благодаря достижениям современных генных технологий. К сожалению, ни один из существующих вирусных векторов, используемых для включения нужного гена в геном опухолевых или других клеток, не является идеальным. Они отличаются друг от друга своей иммуногенностью, способностью интегрироваться в опухолевую клетку, токсичностью по отношению к клетке хозяина.

Генная терапия развивается в нескольких направлениях:

1) создание "суицидального" гена, который снимает резистентность опухолевых клеток к цитотоксическим агентам. Например, клетки, трансфектированные геном тимидин киназы вируса герпеса (HVS), приобретают чувствительность к ганцикловиру.

2) включение в геном нормальных клеток "протективного" гена, повышающего их резистентность к цитостатикам. Стволовые клетки-предшественники, в геном которых встроен ген множественной лекарственной устойчивости (MDR-1), становятся менее чувствительными к химотерапевтическим препаратам.

3) использование генов, кодирующих синтез различных цитокинов, ответственных за стимуляцию и поддержание иммунного ответа против опухолевых клеток.

Что же реально применимо в клинической практике на современном этапе?

Д-р Michael Gong (Cornell Medical Center) синтезировал на основе моноклонального антитела, обладающего специфичностью к ПСА (простатический специфический антиген), модифицированный Т-клеточный рецептор [1]. Нормальные лимфоциты 5-и больных раком предстательной железы, трансфектированные с помощью ретровирусного вектора, и способные экспрессировать на своей поверхности анти-PSA Т-клеточный рецептор, проявили цитотоксичность по отношению к клеточным линиям рака предстательной железы in vitro. Данное наблюдение послужило основанием для проведения 1-ой фазы клинических испытаний.

R.Abonour et al. (Indiana University School of Medicine) использовал различные векторы с целью повышения вероятности успешного введения гена MDR-1 в стволовые клетки костного мозга больных герминогенными опухолями, что позволило бы интенсифицировать химиотерапевтические режимы [2]. У одного пациента генетически модифицированные клетки определялись в течении года, у 7 больных в течении месяца и у 3 больных в течении 3 месяцев после проведенной химиотерапии.

Возможности генных технологий используются для создания генетически модифицированных опухолевых вакцин.

Figlin et al. осуществляли интратуморальное введение больным почечноклеточным раком плазмиды, инкапсулированной в липосомы и несущей ген IL-2 [3]. У 2 из 14 пациентов отмечен объективный эффект продолжительностью более 15 месяцев. Интересно отметить, что у 1 больного положительная динамика в виде уменьшения размеров опухолевого узла более чем на 50% зафиксирована со стороны образования, которое не подвергалось интратуморальной вакцинации.

В других клинических исследованиях пытаются in vivo включить интактный ген-супрессор (p53) в геном опухолевых клеток, у которых выявлена мутация p53. John Nemunaitis et al. (Rhone Poulenc Rorer) использовал данный подход у больных с резистентными формами плоскоклеточного рака головы и шеи [4]. В качестве носителя гена p53 они использовали аденовирус, который обладает наиболее высокой тропностью к эпителиальным клеткам. В исследование было включено 150 больных. У нескольких больных зарегистрирован объективный эффект при минимальной токсичности.

Противоопухолевые вакцины, приготовленные на основе клеточного материала или пептидов содержащих эпитопы опухолевых антигенов, также проходят 1 и 2 фазы клинических исследований. Bystryn et al. приводит результаты рандомизированного слепого исследования адъювантного применения поливалентной вакцины из аллогенных клеточных линий меланомы в сравнении с плацебо у 38 больных меланомой 3 стадии [5]. При среднем времени наблюдения 3,3 года продолжительность безрецидивного периода значительно выше в группе больных, которым проводилась вакцинотерапия. Cebon et al. иммунизировали больных диссеминированной меланомой позитивных по HLA-A2, используя MART-1 пептид в комбинации с IL-12 [6]. Полная ремиссия наблюдалась у 1 пациента, еще у одного - частичная регрессия и смешанный эффект - у 1 больного. Значительное повышение активности цитотоксических лимфоцитов (CTL) отмечено именно у этих больных. В исследование всего было включено 15 пациентов. Д-р B. Anderson et al. описали иммуномодулирующее действие синтетической вакцины созданной на основе продукта онокогена HER-2/neu [7]. Белки, экспрессируемые этим геном, гомологичны рецепторам эпидермального фактора роста (EGF) и усиление их экспрессии коррелирует с плохим прогнозом и низкой выживаемостью больных раком молочной железы и яичников. Пептид Е75 в комбинации с 250 мкг GM-CSF вводили внутрикожно 9 больным раком молочной железы и яичников. GM-CSF использовали с целью усиления презентации антигена через активацию дендритных клеток. Далее, провели анализ пролиферативной активности периферических мононуклеаров, продукции Т лимфоцитов предшественников и интерферона-гамма. Значительная активация пролиферации лимфоцитов в ответ на стимуляцию антигеном Е75 отмечена в 7 случаях. Недостаточную продукцию интерферона-гамма и предшественников CTL исследователи пытаются объяснить слабой активностью антиген презентирующих клеток.

Использование дендритных клеток (DCs) как профессиональных антиген презентирующих клеток, несущих на своей поверхности костимуляторные молекулы класса B-7 (СD80, CD86) или CD40 -открывает новые перспективы в противоопухолевой вакцинотерапии. Weber et al. инкубировали аутологичные DCs больных диссеминированной меланомой с опухолевыми антигенами меланомы, содержащими эпитопы gp100 и тирозиназы [8]. Далее, инкубированные DCs вводились внутривенно 15 больным. Полная регрессия опухоли отмечена у 1 больного, частичная регрессия - у 1 больного. Еще у 2 больных зафиксирована стабилизация болезни и у 2 больных смешанный эффект. Исследователи планируют проведение 2 фазы клинических испытаний DCs вакцинотерапии.

Другим интересным направлением развития специфической иммунотерапии является создание и использование моноклональных антител в клинической практике. Albertini et al. сообщает о проведении 1 фазы клинических испытаний применения моноклональных антител, способных нейтрализовать активность IL-2 связывающего GD2-протеина у больных меланомой [9]. Значительное повышение биологической активности IL-2 отмечено в сыворотке больных в течении 12 часов после введения моноклональных антител.

Литература.

1. Gong MC, Latouche J-B, Krause A, et al: Human T cells genetically targeted to prostate-specific membrane antigen (PSMA) lyse prostate cancer cells and proliferate in response to PSMA (Abstract 1657). American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

2. Abonour R, Einhorn L, Hall K, et al: Improved MDR-1 gene transfer into long-term repopulating cells of patients undergoing autologous transplantation for germ cell tumors (Abstract 1659). American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

3. Figlin, R: direct gene transfer of a plasmid encoding the IL-2 gene (Leuvectin) as treatment for patients with metastatic renal cell carcinoma (RCC) [Abstract 1662]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

4. Nemunaitis J, Bier-Laning CM, Costenla-Figueiras M, et al: Three phase II trials of intratumoral injection with a replication-deficient adenovirus carrying the p53 gene (AD5CMV-P53) in patients with recurrent/refractory head and neck cancer (Abstract 1661). American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

5. Bystryn JC, Oratz R, Shapiro RL, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of a shed, polyvalent, melanoma vaccine in stage III melanoma [Abstract 1673]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

6. Cebon J, Jaeger E, Gibbs P, et al. Phase I studies of immunization with melan-A and IL-12 in HLA A2+ positive patients with stage III and IV malignant melanoma [Abstract 1671]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

7. Anderson B, Lu J, Ibrahim N, et al. Immunomodulating effects of a HER2/neu derived HLA-A2 specific peptide E75 combined with GM-CSF in patients with metastatic breast and ovarian cancer [Abstract 1681]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

8. Weber JS, Jeffery G, Marty V, et al: A phase I trial of GP100/tyrosinase peptide-pulsed dendritic cells for metastatic melanoma [Abstract 1664]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

9. Albertini M, Hank J, Surfus J, et al. Antibody-cytokine fusion protein (HU14.18-IL2) retains biologic activity in human serum following in vivo administration for treatment of melanoma [Abstract 1677]. American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, 1999.

Похожие:

Биотерапия и генная терапия: новые перспективы в клинической онкологии iconТройной негативный рак молочной железы (клинико-биологические особенности).
Работа выполнена на кафедре онкологии гоу дпо рмапо и в нии клинической онкологии ронц им. Н. Н. Блохина рамн
Биотерапия и генная терапия: новые перспективы в клинической онкологии iconУрок биологии в 10 классе по теме «Генная и клеточная инженерия, её достижения и перспективы»

Биотерапия и генная терапия: новые перспективы в клинической онкологии iconПояснительная записка Лучевая терапия, применяемая в качестве самостоятельного компонента комбинированного или комплексного способов лечебного воздействия на
«Республиканский научно-практический центр онкологии и медицинской радиологии им. Н. Н. Александрова», кандидат медицинских наук...
Биотерапия и генная терапия: новые перспективы в клинической онкологии iconОтчет проект «Разработка системы учета (мониторинга) соблюдения права на образование детей, находящихся в трудной жизненной ситуации, в условиях модернизации государственных образовательных стандартов и программ общего образования»
Некоммерческая организация «Фонд развития социальных инициатив «Новые Перспективы» (Фонд «Новые Перспективы»)
Биотерапия и генная терапия: новые перспективы в клинической онкологии iconЦеленаправленное редактирование генов «молекулярными ножницами». Генная терапия с помощью индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ипск)
Такие исправленные ипск можно далее использовать для автологичной клеточной терапии путем репопуляции пораженных тканей (1). Таким...
Биотерапия и генная терапия: новые перспективы в клинической онкологии iconВиктор Франкл. Теория и терапия неврозов
«дерефлексии» — при нарушениях потенции и оргазма. В теоретической и в терапевтической частях книги читатель найдёт множество примеров...
Биотерапия и генная терапия: новые перспективы в клинической онкологии iconПояснительная записка Онкология учебная дисциплина, содержащая систематизированные научные знания в области этиологии и патогенеза опухолевых заболеваний, методик клинической диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований,
А. В. Прохоров, заведующий кафедрой онкологии Учреждения образования «Белорусский государственный медицинский университет», доктор...
Биотерапия и генная терапия: новые перспективы в клинической онкологии iconНовые решения и перспективы развития системы автоматизации библиотек ирбис
Дается характеристика современного состояния системы автоматизации библиотек ирбис, представляющей собой типовое решение в области...
Биотерапия и генная терапия: новые перспективы в клинической онкологии iconВиктор Франкл Теория и терапия неврозов Введение в логотерапию и экзистенциальный анализ
«дерефлексии» — при нарушениях потенции и оргазма. В теоретической и в терапевтической частях книги читатель найдёт множество примеров...
Биотерапия и генная терапия: новые перспективы в клинической онкологии iconКвч-терапия (миллиметровая терапия) как лечебный фактор измененных состояний сознания

Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib.znate.ru 2014
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница