Успехи современной биологии, 2005, том 125, №6, с. 567-578




Скачать 343.26 Kb.
НазваниеУспехи современной биологии, 2005, том 125, №6, с. 567-578
страница1/2
Дата17.10.2012
Размер343.26 Kb.
ТипДокументы
  1   2

Успехи современной биологии, 2005, том 125, № 6, с. 567-578




УДК 576.32/36:576.385

КИСЛОРОДНО-ПЕРЕКИСНАЯ КОНЦЕПЦИЯ АПОПТОЗА:

ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ АРГУМЕНТАЦИИ И РАЗВИТИЯ

Б. Н. Лю, М. Б. Лю

Казахский научно-исследовательский институт онкологии и радиологии, Алматы, Казахстан

Некоторые новые публикации по апоптозу содержат информацию, существенную для совершенствования и дальнейшего развития его кислородно-перекисной концепции. Принципиально важным, в частности, представлен факт перекисного окисления и утраты кардиолипина во внутренней мембране митохондрий в результате продукции в них активных форм О2 (АФК). Как одна из необходимых первичных акций она ведет к высвобождению ассоциированного с легкоокисляемым кардиолипином цитохрома с, устойчивому поддержанию в клетке «апоптогенного» уровня окислительного стресса. Обращено внимание на все большее количество фактов индукции апоптоза опухолевых клеток как при снижении, так и возрастании «канцерогенезного» уровня окислительного стресса при воздействии на них соответственно анти- и прооксидантных агентов и факторов. Это косвенно указывает на существование разных «специализированных, апоптогенных» уровней указанного стресса. Значение данных фактов для практической онкологии очевидно. Различные АФК, пероксиды липидов и белков, как сигнальные молекулы, играют ключевую роль не только на начальном «митохондриальном» этапе апоптоза, но и на последующих стадиях, влияя на активность ряда исполнительных звеньев (онкобелков, факторов транскрипции, протеинкиназ, эндонуклеаз, каспаз и др.). Это значительно повышает аргументацию в пользу того, чтобы концепцию апоптоза называть «кислородно-перекисной». В широком научно-теоретическом аспекте эти данные и представления еще предстоит оценить.

НЕКОТОРЫЕ ИСХОДНЫЕ ФАКТЫ И ПОЛОЖЕНИЯ

Количество самых различных агентов и факторов, индуцирующих апоптоз клеток, постоянно увеличивается, и это обстоятельство усиливает и без того сложившееся мнение о неимоверной сложности данного процесса. Тем не менее, основное положение о начальных этапах индукции апоптоза вследствие нарушения митохондриального дыхания и возникновения окислительного стресса остается пока неизменным. Более того, в ряде исследований обнаружены весьма существенные «детали», подтверждающие кислородно-перекисный механизм апоптоза [7, 8]. Так, во многих апоптозных нейронах в период развития у позвоночных нервной системы происходит утрата кардиолипина –легкоокисляемого фосфолипида, входящего в состав внутренней мембраны митохондрий. Показано, что содержание кардиолипина снижается перед исчезновением в этих клетках митохондрий, причем к моменту утраты кардиолипина масса митохондрий уменьшается незначительно. А тот факт, что исчезновение кардиолипина конкурентно связано с продукцией митохондриями активных форм кислорода (АФК) и увеличением пероксидации липидов указывает на участие в этих процессах свободных кислородных радикалов [35].

Со сказанным хорошо коррелирует сообщение принципиальной важности о двухстадийности процесса освобождения цитохрома с из митохондрий апоптотических клеток. На первой стадии наблюдается отделение цитохрома с от внутренней мембраны митохондрий, где он ассоциирован с кардиолипином за счет электростатического и/или гидрофобного взаимодействия. Это отделение происходит после окислительной модификации кардиолипина. Последующее повышение проницаемости внешней мембраны митохондрий под действием онкобелка Bax приводит к высвобождению цитохрома с из митохондрий [55]. Об утрате молекулярного взаимодействия между цитохромом с и кардиолипином, обусловленной перекисным окислением липидов (ПОЛ), несколько раньше сообщали и другие исследователи [см., например,66]. Именно модификация кардиолипина в условиях ПОЛ индуцирует выход цитохрома с из митохондрий в цитозоль, что является одним из важных начальных этапов апоптоза.

Здесь в первую очередь нас интересует не то, в каких далее процессах и в какой роли участвует выделившийся цитохром с, а сам факт высвобождения его из митохондрий. С нашей точки зрения, этот простой, на первый взгляд, акт очень важен, так как в качестве положительной обратной связи поддерживает нарушение транспорта электронов в дыхательной цепи, снижает утилизацию О2 митохондриями и, следовательно, способствует накоплению его в клетке и устойчивости необходимого для апоптоза состояния окислительного стресса сначала в митохондриях, затем в цитоплазме и внутри всей клетки. К тому же, положительная обратная связь по поддержанию окислительного стресса в клетках реализуется, очевидно, и по другим каналам. Одним из них является АФК-зависимое повреждение митохондриальной ДНК (мтДНК) с образованием и накоплением, в частности, 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина. Правда, это окислительное повреждение мтДНК в какой-то степени репарируется [18]. Другой канал такой обратной связи может действовать путем окислительного повреждения мтДНК-полимеразы, что должно приводить к уменьшению репликации мтДНК [29] и соответственно ослаблению митохондриальной базы. Таким образом, в митохондриях существуют разные способы подержания возникшего в них окислительного стресса не ниже какого-то определенного уровня.

В связи с указанным примечателен и факт установления специфичного для митохондрий жизненно необходимого гена тиоредоксина-2 (Tpx-2), регулирующего апоптоз. Тиоредоксин входит в систему защитных механизмов клетки и при окислительном стрессе активность его повышается [31]. Путем клонирования кДНК Tpx-2 курицы были получены на основе линии В-клеток условно дефектные по Tpx-2 клетки. Последние подвергаются апоптозу в ответ на репрессию Tpx-2 из-за накопления активного внутриклеточного кислорода [74]. Указанное означает, что необходимый для апоптоза начальный уровень окислительного стресса в митохондриях в какой-то мере регулируется (ограничивается) тиоредоксином, выполняющим фактически роль антиоксиданта, а проапоптотический сигнал может возникнуть лишь в случае возрастания окислительного стресса в митохондриях сверх некоторых пороговых значений.

Некоторые коррективы в митохондриальную модель апоптоза вносит работа [15], в которой показано, что в иммортализованных гепатоцитах крысы трансформирующий фактор роста β1 одновременно со стимуляцией образования АФК митохондриями стимулирует их образование и цепью переноса электронов при участии цитохрома Р450. Ингибирование одного из этих источников АФК нарушает развитие апоптоза, свидетельствуя о необходимости обоих путей для завершения апоптоза, индуцированного указанным фактором роста. Эти результаты в какой-то мере «оправдывают» приводимые в обзорной работе [51] странные данные о том, что культивируемых клетках, в которых отсутствует митохондриальная ДНК, нарушены дыхательные процессы, но не происходит типичный апоптоз. Поэтому физиология митохондрий, по мнению авторов этого обзора, не играет существенной роли в гибели клеток, и вопрос о механизме участия митохондрий в сложном процессе апоптоза в значительной степени спорный и требует дополнительного изучения. Нам, однако, представляется, что в указанных случаях причастность митохондрий к кислородно-перекисному механизму апоптоза просто сведена к минимуму, так как они для реализации типичного апоптоза практически отсутствуют, а микросомы для этой цели ничем не активированы.

Привлекают внимание также материалы, в частности, о апоптоз-индуцирующих свойствах митохондрий в возрастном аспекте и о некоторых особенностях индукции апоптоза вообще. Для анализа этих данных придется напомнить о введенной нами в рассмотрение последовательности условных «специализированных» диапазонов дисбалансов Δ (ПО-АО) между их прооксидантными (ПО) и антиоксидантными (АО) составляющими в клетке: ΔИ(ПО-АО)<ΔП(ПО-АО)<ΔА1(ПО–АО)<ΔК(ПО-АО)<ΔА2(ПО–АО)<ΔЦ(ПО-АО) или в сокра-щенной записи: ΔИПА1КА2 < ΔЦ. При дисбалансах ΔИ, ΔП, ΔК и ΔЦ реализуются соответственно интерфаза (состояние покоя), пролиферация в норме (окислительный митогенез), канцерогенез и окислительный цитолиз в клетке, а в диапазоне дисбалансов ΔА1 и ΔА2 индуцируются соответственно апоптозы типа А1 и А2 [7, 8].

Высокая вероятность существования указанной последовательности диапазонов дисбалансов аргументировалась тем, что в ходе длительной биологической эволюции, в условиях постепенного возрастания в земной атмосфере свободного О2, клетки адаптировались к токсическому действию этого сильного окислителя и его активных форм. В одних случаях «изобретались» различные антиоксиданты и органеллы, заметно снижавшие в клетке уровень О2 и его активных форм. Среди таких органелл наиболее важную роль играют митохондрии, утилизирующие, по разным оценкам, до 95-99 % поступившего в клетку О2. В других случаях, когда дисбаланс Δ (ПО–АО) в клетке оказывался все же дестабилизирующим фактором и приводил к серьезному нарушению в ней каких-то регуляторных и синтетических процессов, несовместимых с нормальным выполнением необходимых функций, природа пошла на радикальный акт: запрограммировала гибель таких дефектных клеток. К числу последних отчасти относятся клетки стареющего организма и подверженные различным, прежде всего, «оксистрессовым» болезням (болезни Альцгеймера, Паркинсона и др.), вызванных дисфункцией митохондрий [61]. На разных этапах эволюции указанная «адаптивная» ситуация возникала, вероятно, неоднократно, и мы предположили, что существуют, по крайней мере, 2 разных типа апоптоза, которые реализуются, скорее всего, по сходным, но всё же несколько различным механизмам в диапазонах дисбалансов ΔА1 (ПО–АО) и ΔА2 (ПО–АО).

Старение клеток и связанные с ним возрастные патологии происходят в основном при окислительном стрессе, хотя и оказывающим токсическое действие на многие структуры и функции клеток, но все же при дисбалансе меньшем, чем ΔА1. Чем старее клетка, тем выше уровень окислительного стресса и соответственно вероятность перехода в ней дисбаланса на ближайший к нему диапазон ΔА1, т. е. индукции апоптоза А1. В этом плане нам понятны результаты изучения влияния возрастных особенностей нарушений энергетической функции митохондрий на их способность индуцировать апоптоз в модельных системах [11]. Действительно, в этой работе показано, что при старении крыс апоптогенность митохондрий из их печени увеличивалась независимо от механизма, детерминирующего нарушение митохондриального дыхания. В стареющем сердце происходит потеря миоцитов за счет апоптоза, при этом из их митохондрий освобождается цитохром с [57], что, как отмечалось выше, связано с окислительной модификацией ассоциированного с ним кардиолипина. Примечательно, что указанные эффекты выявлены даже у дрожжей Saccharomyces cerevisiae. Их старые материнские клетки, но не молодые, содержат АФК, расположенные в митохондриях. Относительно большая доля этих состарившихся клеток проявляет фенотипические маркеры апоптоза. Эти данные обнаруживают физиологическую роль апоптоза у дрожжевых клеток, не подвергнутых стрессу [42].

Проблема апоптоза при старении клеток затронута и в работе [28], Автор ее ссылается на известные данные о развитии в клетках стареющего организма окислительного стресса и решающей роли последнего для индукции апоптоза и в то же время высказывает сомнение в значимости окислительных повреждений митохондрий в процессе старения, ввиду отсутствия массового апоптоза у стареющих индивидуумов. Поэтому им предложена теоретическая, спекулятивная как он называет, версия, «согласно которой существует небольшая вероятность того, что накопление повреждений в митохондриях постепенно снижается, так как уменьшается продукция гидроксильных радикалов». Кроме того, он полагает, что «в клетках стареющих организмов изменяется внутрисистемное рспределение фаголизосом, которые элиминируют поврежденные митохондрии». Не соглашаясь с подобным мнением, в порядке возражения повторим сказанное нами выше: митохондриальная теория старения достаточно обоснована, но значения дисбаланса и изменения, вызываемые окислительными повреждениями, не достигают того уровня, чтобы индуцировать в массовом порядке апоптоз А1 стареющих, в общем случае гетерогенных по составу, клеток.

Из указанной выше последовательности «специализированных» диапазонов дисбалансов вытекают различные возможности для апоптоза нормальных и опухолевых клеток при постепенном изменении в них значений дисбаланса: для нормальных (неопухолевых) клеток вследствие переходов ΔИ→ΔА1 или ΔП→ΔА1, а для опухолевых клеток из-за переходов ΔА1←ΔК или ΔК→ΔА2. Фактов гибели нормальных клеток по механизму апоптоза достаточно в литературе. Одним из них является, в частности, апоптоз клеток скелетных мышц цыпленка вследствие окислительного стресса, обусловленного недостаточностью антиоксидантов (селена, витамина Е) в корме [53]. Но более привлекательным представляется двоякий путь апоптоза клеток неоплазмы противоположно действующими анти- и прооксидантными агентами и факторами. Это принципиально важный момент в плане выбора стратегии и тактики лечения онкологических заболеваний. Оба пути апоптоза подтверждены многими экспериментальными фактами. К таковым, в дополнение к приведенным в [7,8], можно привести и другие, преимущественно «прооксидантные», опубликованные в научной литературе позднее. Среди них интересными представляются, в частности, следующие.
  1   2

Похожие:

Успехи современной биологии, 2005, том 125, №6, с. 567-578 iconУспехи современной биологии 2005, Т. 125, №4, С. 337-348
В практическом аспекте это важно для прогнозирования реакции биоты на антропогенные изменения среды и для разработки методов компенсации...
Успехи современной биологии, 2005, том 125, №6, с. 567-578 iconУспехи современной биологии, 2006, том 126, №4, с. 389-399
...
Успехи современной биологии, 2005, том 125, №6, с. 567-578 iconОстроумов С. А. Биологический механизм самоочищения в природных водоемах и водотоках: теория и приложения // Успехи современной биологии. 2004. т. 124. №5. с. 429-442

Успехи современной биологии, 2005, том 125, №6, с. 567-578 iconПервая Всероссийская молодёжная научная конференция, посвящённая 125-летию биологических исследований в Томском государственном университете «Фундаментальные и прикладные аспекты современной биологии»
Первая Всероссийская молодёжная научная конференция, посвящённая 125-летию биологических исследований
Успехи современной биологии, 2005, том 125, №6, с. 567-578 iconСписок тем рефератов для зачета по курсу лекций "проблемы современной биологии" для студентов 1 курса кафедра антропологии
Е. П. Альтшуллер, Д. В. Серебряная, А. Г. Катруха. Получение рекомбинантных антител и способы увеличения их аффинности. Успехи биологической...
Успехи современной биологии, 2005, том 125, №6, с. 567-578 iconВ. А. Игнатьев методологические ориентиры биологического познания
Об эффективности материалистических ориентиров познания жизни свидетельствуют реальные успехи биологии за последние столетия, концентрируемые...
Успехи современной биологии, 2005, том 125, №6, с. 567-578 iconОбучение классы d p о ф а москва 2005 удк 372. 853
Программы элективных курсов. Физика. 9—11 клас-П78 сы. Профильное обучение / сост. В. А. Коровин. — М.: Дрофа, 2005. 125, [3] с....
Успехи современной биологии, 2005, том 125, №6, с. 567-578 iconУчебно-методический комплекс по дисциплине «Современные проблемы биологии»
В рамках курса «Современные проблемы биологии» рассматривается широкий круг вопросов, сыгравших определяющую роль в развитии современной...
Успехи современной биологии, 2005, том 125, №6, с. 567-578 iconКафедра биологии и общей генетики, специальность “стоматология”
Использовать методы современной биологии, учитывая их возможности и ограничения
Успехи современной биологии, 2005, том 125, №6, с. 567-578 iconСовременные проблемы биологии
Цели освоения дисциплины: сформировать представление об основных направлениях современных биологических исследований, проблемах и...
Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib.znate.ru 2014
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница