Hematol Oncol Clin n am 17 (2003) 177- 199




Скачать 316.75 Kb.
НазваниеHematol Oncol Clin n am 17 (2003) 177- 199
страница1/5
Дата01.09.2012
Размер316.75 Kb.
ТипДокументы
  1   2   3   4   5
Hematol Oncol Clin N Am 17 (2003) 177– 199


Chadi Nabhan, MD, Hau C. Kwaan, MD, PhD*


Division of Hematology and Oncology, Department of Medicine, Northwestern University Medical

School and Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University,

333 East Huron Street, Chicago, IL 60611, USA


Current concepts in the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura


Современные принципы диагностики и лечения тромботической тромбоцитопенической пурпуры


Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) впервые была описана в 1924 году, когда Moschcowitz [1] сообщил о 16-летней девушке, умершей при явлениях анемии, петехиальной сыпи и микрогематурии. Это раннее наблюдение, как и другие, дали возможность Singer [2] привести классическую характеристику этого синдрома в 1947 году. С тех пор понимание патофизиологии, этиологии и лечения ТТП все возрастало, поскольку ТТП стала реальной медицинской проблемой.

Несмотря на редкость заболевания, ранняя диагностика очень важна, поскольку раннее назначение необходимой терапии имеет решающее влияние на исход. Еще 10 лет назад частота ТТП не превышала 3,7 случаев на 1 миллион населения в год [3, 4]. В настоящее время возрастающее число сообщений о ТТП, в т.ч. вторичной, при других заболеваниях и развившейся в результате приема лекарственных препаратов, говорит о том, что частота этого заболевания резко возросла. Заболевание чаще встречается у женщин, чем у мужчин, соотношение 3:2. Значительных расовых различий не наблюдается [5]. Хотя возрастной диапазон заболевших очень широк – от неонатального периода и раннего детского возраста до 90 лет, пик заболеваемости приходится на 4 десятилетие жизни. Средний возраст, при котором ставится диагноз ТТП, - 35 лет [6, 7].

Тромбоцитопеническая пурпура – это синдром, характеризующийся микроангиопатической гемолитической анемией, тромбоцитопенией, неврологическими расстройствами, лихорадкой, поражением почек (пентада симптомов). В 1960-х годах выживало не более 3% заболевших [8, 9]. Введение в программу терапии плазмафереза увеличило выживаемость до 82% [10, 11].

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) [12, 13, 14] очень близок к ТТП, этот синдром был впервые описан Gasser у детей с гемолитической анемией, тромбоцитопенией, почечной недостаточностью и неврологическими нарушениями. У многих детей этому предшествовали желудочно-кишечные расстройства: кровавая диарея, схожая с диареей при шигеллезном энтероколите [15]. В последующем это было описано более подробно. Позже ГУС был описан и у взрослых. Существует значительное сходство в течении ТТП и ГУС, зависящее от степени их тяжести [16].


Патологическая анатомия

Тромбоцитопеническая пурпура – это заболевание, поражающее сосуды микроциркуляторного русла (артериолы и капилляры) и не затрагивающее венулы. Поражение сосудов заключается в частичной окклюзии их тромбоцитарными микротромбами с пролиферацией эндотелиальных клеток на поверхности микротромбов [8]. Неполная окклюзия сосудов приводит к нарушению гемодинамики и повреждению эритроцитов с формированием эритроцитарных обломков – шистоцитов. Микротромб хорошо виден в виде гранул в световой микроскоп, хорошо окрашивается PAS-реактивом и по Романовскому-Гимзе [8] (Рисунок 1А). Иммунофлюоресцентная и электронная микроскопия выявили, что тромб состоит из фибрина и тромбоцитов [17], хотя в его составе иногда обнаруживаются иммуноглобулины и комплемент [8, 18]. Обнаруживают и гиперплазию эндотелиальных клеток, приводящую к разрастанию клеток вокруг тромба так, что он выглядит субэндотелиальным [8]. Хотя вовлеченная сосудистая стенка не имеет признаков инфильтрации или воспаления, эти изменения наблюдаются в клетках эндотелия. В электронном микроскопе эти клетки выглядят раздутыми, их цитоплазма содержит фибриллы, напоминающие микротрубочки [17]. Другие эндотелиальные клетки в месте расположения тромбоцитарного депозита содержат многочисленные цитоплазматические включения, эндоплазматический грубый ретикулин, увеличенные митохондрии, расширенный аппарат Гольджи и многочисленные лизосомы [17]. Сосудистые поражения распространены по всему организму, но более всего поражены почки (Рисунок 1В), головной мозг, поджелудочная железа, сердце, селезенка, надпочечники. Клетки эндотелия из микрососудов сердца, почек, головного мозга очень чувствительны к действию «ТТП-плазмы» в экспериментах in vivo. Менее выраженные поражения так же наблюдались в легких, желудочно-кишечном тракте, желчном пузыре, скелетных мышцах, сетчатке, гипофизе, яичниках, яичках и в матке [8, 19]. Биопсия десен, слизистых оболочек и пункция костного мозга могут дать диагностические находки в 30-50% случаев [5, 20-22]. Точечные очаги кровоизлияний часто обнаруживаются вокруг пораженных сосудов, делая таким образом очаг петехиальных кровоизлияний лучшим участком для выполнения биопсии кожи [23]. Хотя ишемия и инфаркты более характерны для почек и поджелудочной железы, более обширные кровоизлияния обычно обнаруживаются в головном мозге, что приводит к летальному исходу [24].


Патофизиология

Повреждение эндотелия

Ранние исследования подтвердили, что в эндотелии обнаруживаются потеря фибринолитической активности [25, 26], нарушенная продукция простациклина [27] и апоптоз [28, 29]. В эндотелиальных клетках микрососудов нарушена регуляция Fas-рецептора, и при воздействии на них плазмы от больных ТТП запускается процесс апоптоза [28].


Агрегация тромбоцитов

При избытке тромбоцит-агрегирующих белков [30-32] или при недостатке ингибитора агрегации (простациклина) [27] развивается агрегация тромбоцитов в системе микроциркуляции всех органов и систем, что играет важнейшую роль в патофизиологии заболевания. Многие исследования, использовавшие иммуногистохимические методики, доказали, что избыток фактора Виллебранда (ФВ) играет роль в микрососудистой агрегации тромбоцитов при ТТП [33-35]. Эти данные побудили многих исследователей лучше изучить роль ФВ для развития ТТП.


Рисунок 1.

А) Характерные микрососудистые повреждения при ТТП в капилляре миокарда, демонстрирующие неполную окклюзию просвета сосуда тромбом с пролиферирующими эндотелиальными клетками вокруг тромба [8]. (Оригинал увеличен в 400 раз. Окраска гематоксилин-эозин).

В) Подобное поражение гломерулярного капилляра микротромбом [8]. (Оригинал увеличен в 250 раз. Окраска гематоксилин-эозин).





Роль фактора Виллебранда

Фактор Виллебранда секретируется из эндотелиальных клеток и представляет собой большой полимер из полипептидных цепей, соединенных дисульфидными мостиками [36]. Этот фактор в циркулирующей крови расщепляется в пептидной части между тирозином в позиции 842 и метионином в позиции 843 с участием 200-килодальтонной плазменной металлопротеиназы [36-38]. Такое расщепление уменьшает размеры ФВ до размеров димера с массой 176 кДа и фрагментов в 140 кДа [37, 38]. Несмотря на то, что количество ФВ возрастает при ишемическом стрессе, данная металлопротеиназа мало влияет на ФВ, что подтверждает тот факт, что у больных ТТП мультимеры ФВ сравнительно малы по размерам, а мощный ишемический стресс, вызванный блокадой микроциркуляции тромбоцитарными тромбами, усиливает протеолиз ФВ [38, 39]. Moake и соавторы в 1982 году доказали, что необычно большие молекулы ФВ присутствуют в плазме больных хронической рецидивирующей ТТП, что способствует агглютинации тромбоцитов [40]. Эти необычно большие молекулы ФВ больше, чем наибольшие молекулы ФВ в нормальной плазме здорового человека, и они «улавливают» фиброзные компоненты в субэндотелиальном слое, что усиливает ФВ-индуцированную адгезию тромбоцитов к субэндотелию [35, 41]. Данное раннее сообщение подтвердило, что больные с хронической рецидивирующей ТТП имеют дефект в «переработке» необычно больших мультимеров, что и обусловливает периодические рецидивы. Главное событие в исследовании ТТП произошло, когда 2 независимые группы ученых сообщили о дефиците активности ФВ-расщепляющей протеазы в крови больных ТТП [42, 43]. Tsai и Lian подтвердили, что дефицит обусловлен наличием антител к ФВ-расщепляющей протеазе [43]. В их исследовании в 39 образцах плазмы от 37 больных ТТП обнаруживался тяжелый дефицит ФВ-расщепляющей протеазы, в то время как не было обнаружено дефицита фермента в 16 образцах плазмы от больных ТТП в ремиссии и в 74 образцах плазмы здоровых людей. Антитела (IgG) против ФВ-расщепляющей протеазы были обнаружены в 67% образцов плазмы, забранных в острую стадию заболевания [43]. Furlan и соавторы обнаружили тяжелый дефицит ФВ-расщепляющей протеазы у больных с хронической рецидивирующей ТТП [44], а у больных с повторными эпизодами ТТП – снижение активности протеазы и аутоантитела к протеазе [45]. Этими же учеными были ретроспективно изучены образцы плазмы 53 больных с ТТП-ГУС [42]. Больные с семейной или с несемейной (ненаследственной) формой ТТП имели дефицит протеазы, но ингибиторов протеазы не обнаруживалось. 11 из 13 больных несемейным ГУС имели нормальную активность протеазы (у двух активность составила 26%-50% от нормальной), а больные семейным ГУС имели нормальную активность протеазы. Ученые подтвердили, что при несемейной ТТП у больных обнаруживается приобретенный дефицит ФВ-расщепляющей протеазы, обусловленный аутоиммунными нарушениями. При семейной ТТП у больных абсолютный дефицит протеазы. Более позднее исследование 111 больных с тромботической микроангиопатией (включая ТТП и ГУС) показало, что дефицит активности ФВ-расщепляющей протеазы присутствует при ТТП, но не при ГУС. Дефицит обнаруживался при идиопатической форме ТТП и большинстве разновидностей ТТП [46]. Ингибитор ФВ-расщепляющей протеазы обнаруживался примерно у половины больных ТТП, что было обусловлено иммунологическими причинами заболевания. Активность ингибитора была выше при интермиттирующей форме ТТП (90%), чем при спорадической форме (40%). Эти находки могут объяснить терапевтический эффект плазмафереза у больных ТТП, поскольку плазмаферез ликвидирует антитела из циркуляции и в то же время восстанавливает уровень ФВ-расщепляющей протеазы. Наличие иммунного процесса при ТТП объясняет то, что некоторые больные отвечают на терапию иммуносупрессорами. С другой стороны, у больных ГУС имеются нормальные уровни протеазы без присутствия ингибитора, что объясняет, почему так мало больных (если они вообще есть) хорошо отвечают на плазмаферез. Различить эти 2 заболевания клинически крайне важно, т.к. плазмаферез дает некоторые побочные явления и дорог экономически. Furlan предложил измерять активность протеазы в качестве дифференциально-диагностического критерия между 2 заболеваниями. Несмотря на его важность, данный тест широко не распространен. Возможность отдифференцировать ТТП от ГУС позволит сэкономить время врача, средства и избежать осложнений.

Недавно Levy и соавторы опубликовали полный линейный анализ геномов 4 родословных людей с врожденной ТТП и нашли ответственный генный локус в хромосоме 9q34 [47]. Ген относился к семейству ADAMTS (ответственному за синтез дезинтегрина и металлопротеиназы с активностью тромбоспондина). Анализ обнаружил, что мутация этого гена обычно приводит к развитию ТТП, подтверждая ее молекулярный механизм. Более ранние исследования, демонстрировавшие очистку и секвенирование амино-терминальных аминокислот в ФВ-расщепляющей протеазе подтвердил данные о мутации [48, 49]. Это открытие позволит проводить мониторинг и раннюю диагностику заболевания.

Таким образом, невозможность элиминировать большие мультимеры ФВ, секретируемые эндотелием, - это ключ к пониманию патофизиологии ТТП. Мультимеры связаны с агрегацией тромбоцитов, поскольку крепятся к специфическим поверхностным рецепторам тромбоцита. Наличие или отсутствие ингибитора протеазы может объяснить многие клинические проявления заболевания и подтверждает, что ТТП является другой группой заболеваний, нежели ГУС.


Клиника

Некоторые исследователи описали в дебюте заболевания триаду: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, неврологические расстройства [50, 51]. Другие полагают, что дополнительно к триаде необходимо учитывать лихорадку и почечные поражения, что формирует патогномоничную для ТТП пентаду [5, 7, 52, 53]. Поскольку раннее назначение процедуры плазмафереза очень важно для благоприятного исхода в дальнейшем, то наличие микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении, не вызванных другими причинами, считается достаточным для постановки диагноза ТТП [54, 55].

Лихорадка

Хотя лихорадка считается обычной, распространенной реакцией при ТТП, другие симптомы – общая слабость, недомогание, снижение работоспособности и другие гриппоподобные симптомы могут встречаться и «смазывать» клиническую картину [8]. При остром начале заболевания нередко бывают мышечные и суставные боли. В некоторых исследованиях частота таких симптомов колеблется от 11 до 14% [53]. Хотя некоторые ученые полагают, что вся подобная симптоматика может быть обусловлена ишемическими поражениями желудочно-кишечного тракта или панкреатитом, который не был распознан [8].

Неврологические нарушения

Неврологические нарушения могут начинаться с сопора, сильных головных болей, нарушений сознания, пирамидной или чувствительной недостаточности, эпиприпадков, нарушений зрения и даже комы [8]. Эти симптомы могут периодически нарастать или убывать, возможно, из-за локальных кровоизлияний и окклюзии микрососудов в головном мозге. Нарушения зрения являются результатом кровоизлияний в сетчатку, или в стекловидное тело, или (редко) из-за отслойки сетчатки [8, 56-58].

Поражение почек

Почки при ТТП поражаются часто – у 88% больных [52]. Массивная гематурия наблюдается у 15% заболевших, часто вместе с тяжелой протеинурией. В тяжелых случаях развивается острая почечная недостаточность [1, 53]. Подобные проявления являются следствием обструкции микроциркуляторного русла почек - внутриклубочковых капилляров (см. Рисунок 1В).

Гематологические изменения

Тромбоцитопения (ниже 20 тыс в мкл) является наиболее частым проявлением, в последующем появляются характерные петехиальные высыпания на коже нижних конечностей. Другие локализации кровоизлияний, более редкие, включают ротоносоглотку, сетчатку, ЦНС, ЖКТ, мочеполовую систему и паренхиму легких [8]. Среди этих признаков кровоизлияния в ЦНС являются наиболее опасными. Несмотря на тяжелую тромбоцитопению, для ТТП кровотечения обычно не характерны. Частично это объясняется тромбозами в системе микроциркуляции при ТТП. У большинства больных заболевание дебютирует с анемии, когда уровень гемоглобина ниже 100 г/л. Только 3% больных, по данным Ridolfi и соавторов, имеют нормальный уровень гемоглобина [53]. Анализ мазка периферической крови обычно выявляет наличие многочисленных фрагментированных эритроцитов (шистоцитов) разнообразной формы и размеров (Рисунок 2).


Рисунок 2. Шистоциты (фрагментированные эритроциты), найденные в мазке периферической крови больного ТТП. (Оригинал увеличен в 400 раз, окраска по Райту).




Эритроциты часто содержат ядро и имеют базофильную зернистость. В зависимости от степени гемолиза, у больных может быть высокий ретикулоцитоз, повышенный непрямой билирубин, ЛДГ, гемоглобинемия, сниженный уровень гаптоглобина плазмы и укороченный период жизни эритроцитов [5, 8, 52]. ЛДГ используется как повседневный критерий тяжести гемолиза наряду с уровнем гемоглобина и количеством ретикулоцитов. Гемолиз обусловлен повреждением эритроцитов при прохождении через суженный просвет сосудов микроциркуляторного русла в пораженных зонах. Гемолиз не имеет иммунных механизмов в большинстве случаев и, таким образом, проба Кумбса будет отрицательной. Умеренный лейкоцитоз бывает со сдвигом влево, но морфологических изменений и нарушений созревания лейкоцитов не наблюдается [160]. Пункция костного мозга обычно не требуется, однако при ее проведении и анализе можно обнаружить реактивный процесс в ответ на гемолиз и потребление тромбоцитов: гиперплазия эритроидных предшественников и мегакариоцитов. Иногда наблюдается картина мегалобластоидного типа кроветворения, что обычно купируется при назначении фолиевой кислоты.

Изучение состояния гемостаза обычно помогает отдифференцировать ТТП от ДВС-синдрома. При ТТП протромбиновое время (ПВ), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и уровень фибриногена в норме, тогда как при ДВС – низкий фибриноген, увеличено ПВ и АЧТВ. Эти данные важны, поскольку при обоих заболеваниях имеется сходная морфологическая картина при анализе мазка периферической крови. В последнее время у детей, страдающих ГУС, вызванном штаммом E.coli O157:H7, изменения в фибринолитической системе проявляются повышением уровня антигена tPA и комплекса tPA-PAI-1. Предположили, что подобные изменения – результат ответа фибринолитической системы на внутрисосудистую организацию фибрина, что доказывается подъемом уровня Д-димеров и фрагментов протромбина 1+2 [59].

Другие проявления ТТП

Поражение сердечно-сосудистой системы обычно проявляется сердечной недостаточностью и аритмиями. Хотя обширное вовлечение в процесс микроциркуляторного русла миокарда – частая находка на аутопсии у больных, умерших от ТТП, прижизненные проявления данного процесса очень умеренны [60, 61]. ЭКГ-изменения включают нарушения проводимости, блокады сердца и неспецифические изменения сегмента ST-T, подтверждающие повреждение миокарда [8]. Ретроспективный анализ случаев ТТП, зарегистрированных с 1981 по 1998 год, выявил группу больных, у которых ТТП манифестировала острого респираторного дисстресс-синдрома (ОРДС) [62]. 7 из 56 больных имели ОРДС и ТТП одновременно. Существуют сообщения о ТТП как следствии острого панкреатита [63] и системных заболеваний соединительной ткани [8, 64].

  1   2   3   4   5

Похожие:

Hematol Oncol Clin n am 17 (2003) 177- 199 iconОбвинительное заключение по обвинению Лебедева Платона Леонидовича в совершении
Ук РФ (в ред. Федерального закона от 08. 12. 2003 №162-фз), ч. З ст. Зз п п, «а», «б» ч. 2 ст. 199 Ук рф(в ред. Федерального закона...
Hematol Oncol Clin n am 17 (2003) 177- 199 iconClin Orthop Relat Res, 366

Hematol Oncol Clin n am 17 (2003) 177- 199 iconПлан работы муниципального дошкольного образовательного учреждения «Детский сад комбинированного вида №177»
Муниципальное дошкольное образовательное учреждение «Детский сад комбинированного вида №177» города Краснодара
Hematol Oncol Clin n am 17 (2003) 177- 199 iconЗакон Российской Федерации
ФЗ, от 29 декабря 2004 г. №199-фз, от 9 мая 2005 г. №45-фз, от 18 июля 2005 г. №92-фз, от 21 июля 2005 г. №100-фз, от 31 декабря...
Hematol Oncol Clin n am 17 (2003) 177- 199 iconИсторико-критическое введение в философию естествознания
Лукьянов А. В. Историко-критическое введение в философию естествознания: Монография. – Екатеринбург: Изд-е Уральск гос ун-та, 2003....
Hematol Oncol Clin n am 17 (2003) 177- 199 iconО. Б. Огарков, В. И. Погорелов // Сибирский медицинский журнал. №2011. С. 199-202
Астафьев В. А. Оценка эпидемиологической ситуации по туберкулезу в Иркутской области / В. А. Астафьев, Е. Д. Савилов, Е. Ю. Зоркальцева,...
Hematol Oncol Clin n am 17 (2003) 177- 199 icon1. Ukropcova B, McNeil M, Sereda O, Levitan L, Hui Xie, Bray ga, Smith sr: Dynamic changes in fat oxidation in human primary myocytes mirror metabolic characteristics of the donor. J clin Invest. 2005 Jul;115(7): 1934-41 (cit 63)

Hematol Oncol Clin n am 17 (2003) 177- 199 iconЛитература в. И. Николаев, В. М. Брук Системотехника: методы и приложения, л-д, Машиностроение, 1985,199 с
В. И. Николаев, В. М. Брук Системотехника: методы и приложения, л-д, Машиностроение, 1985,199 с
Hematol Oncol Clin n am 17 (2003) 177- 199 iconПодписк а мне, независимому эксперту, Богатикову Александру Александровичу, в соответствии со ст. 199 Упк рф, разъяснены права и обязанности эксперта, предусмотренные ст. 57 Упк РФ. Об ответственности за дачу заведомо ложного заключения, предусмотренной ст. 307 Ук рф, предупрежден
Мне, независимому эксперту, Богатикову Александру Александровичу, в соответствии со ст. 199 Упк рф, разъяснены права и обязанности...
Hematol Oncol Clin n am 17 (2003) 177- 199 iconНкид 2003 2003 съдържани е
Правилник за прилагане на Национална класификация на икономическите дейности версия 2003
Разместите кнопку на своём сайте:
Библиотека


База данных защищена авторским правом ©lib.znate.ru 2014
обратиться к администрации
Библиотека
Главная страница